[发明专利]高纯度的阿卡波糖的制备方法

说明书

本发明涉及到高纯度的阿卡波糖（acarbose）及其制备方法，也涉及到将高纯度阿卡波糖作为药物的应用及该药物的制备。

阿卡波糖可作为人体小肠蔗糖酶复合物的抑制剂，阿卡波糖用作治疗糖尿病的药物。

阿卡波糖（Acarbose）是0-4，6-双脱氧-4-〔（IS，4R，5S，6S）-4，5，6-三羟基-3-（羟甲基）-2-环己烯-1-氨基〕-α-D-吡喃葡糖基-（1→4）-O-α-D-吡喃葡糖基-（1→4）-D-吡喃葡糖。

抑制剂可通过对游动放线菌种（Actinoplanes    species）发酵而得到（见德国专利说明书2，209，832，德国专利说明书2，209，834，德国专利说明书2，064，092），并须从发醇肉汁分离出来。为此，已有这些提纯方法的介绍。（见德国专利说明书2，347，782和德国专利说明书2，719，912号）。

在这些提纯方法中，阿卡波糖粘结于强酸阳离子交换剂，并用盐溶液或主要用稀酸对其洗脱。用阴离子交换剂中和后得到的阿卡波糖，在干燥物质中其含量为78-88%（高压液相色谱法）。这些分离制品仍然含有杂质，即含有约10-15%的对糖有显色反应的次要成分、1-4%的灰分和若干有色成分。用于人体药物的阿卡波糖，需具有更高的纯度，然而，根据上述先有技术，仅仅通过用弱酸阳离子交换剂取代强酸阳离子交换剂，是不能达到要求的，因为弱酸阳离子交换剂不能充分地结合非常弱的碱性的阿卡波糖，并且在洗脱物中出现不纯物。

现在，令人意料不到地发现了，在严格控制的pH值范围内，用非常弱的酸性亲水阳离子交换剂，通过一步过程即可将按先有技术预提纯的阿卡波糖从残余盐类、有色物质和含糖的碱性次要成分提纯出来。这样提纯后的阿卡波糖的含量增加到至少为90%（按重量计），更好的情况是，达95-98%（按重量计）或更高;硫酸盐灰分降低到0-0.5%;糖类次要成分降低到少于10%（按重量计），更好的是，降低到2-5%（按重量计）或更低。

因此，本发明涉及到其糖类次要成分含量少于10%（重量计）的阿卡波糖。

本发明中以含糖类次要成分为2-5%（重量计）的阿卡波糖为较佳。而最佳的是阿卡波糖含低于2%（按重量计）的糖类次要成分。

为了制备本发明的阿卡波糖，采用了特殊的色谱分离法，使用了经预提纯的阿卡波糖制成的溶液。例如这种溶液可由德国专利说明书2，719，912号所介绍的方法而制得。将浓度为1-20%、pH为3.5-6.5（最好为4.0-5.5）的上述溶液加到一个色谱柱中。合适的柱填充物为弱酸阳离子交换剂，它具有羧基官能团，并以葡聚糖、琼脂糖和纤维素为基质，或者是由加入了聚丙烯酰胺的上述组分所衍生得到的交换剂，例如市售的各类型离子交换剂有：弱酸型阳离子交换剂（CM-Sephadex）、取代基琼脂糖凝胶（CM-Sepharose）、羧甲基纤维素（CM-Cellulose）及CM-Cellufine。尤其值得注意的是，含羧基官能团，并以聚苯乙烯、聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸为基质的商品用弱酸型交换剂不能被用于这种提纯。

本发明进一步涉及到制备含糖类次要次成分少于10%（以重量计）的阿卡波糖的方法，其特征在于将pH为4到7、浓度为1-20%（重量计）的预提纯的阿卡波糖水溶液加到一个色谱柱中，该柱含有作为填充材料的弱酸阳离子交换剂，交换剂具有羧基官能团，并以葡聚糖，琼脂糖和纤维素为基质;或者是由加了聚酰胺的上述物质而衍生所得到的交换剂。专门用脱气的蒸馏水对色谱柱进行洗脱，于适当的部位，可用惯用的方式将阿卡波糖从柱洗脱液中分离。

加入到柱中的预提纯阿卡波糖水溶液体积是受限制的。可加入的水溶液的最大体积相当于柱的填充体积，最好是少于柱体积的60%。由于这个原因，为提纯一定量的阿卡波糖，所采用的水溶液浓度不能太低，因为最适于提纯用的离子交换剂易于收缩，宜将浓度控制在偏上的范围。其浓度以7-20%为好。

加入水溶液后，专门用脱气蒸馏水对柱进行洗脱。在此过程中，首先流出盐、中性糖分和有色附随物质，接着，更缓慢地，呈一较宽的波峰的阿卡波糖流出。糖类碱性次要成分留在柱上，直到将柱再生时才被除去。这样，阿卡波糖存在于pH为6-7的高纯度的水溶液中，可以用惯用的方式将其浓缩，并以高纯度的状态将其干燥。

色谱柱上的阿卡波糖性能取决于若干因素。在实际操作过程中，决定性的因素为柱填充物的平衡化pH值和色谱操作过程中的温度。