[其他]新颖的稳定苯并咪唑衍生物

说明书

本发明涉及无定形苯并咪唑衍生物，它具有增进的溶解性能和驱虫功效。

本发明也涉及一种包括无定形苯并咪唑衍生物和稳定量的聚合物稳定剂（起稳定作用的聚合物）之组成物。

本发明也涉及一种制备本发明之化合物和组成物的工艺方法;一种稳定无定形苯并咪唑衍生物的方法;以及治疗人和其他动物蠕虫病和/或片吸虫病的方法及其药剂和兽医用制剂。

具有驱虫效能的苯并咪唑衍生物早已为该技术领域的人们所知（例如可参见美国专利3，017，415，3，480，642，3，574，845，3，657，267，3，915，986，3，929，821和3，993，682）。然而，普通苯并咪唑衍生物在药物学上可允许采用的载体中的溶解性很少能达到实用的程度。此类衍生物中大部分几乎不溶于水。这就对配方和生物利用度带来问题。

自从蠕虫侵扰准备受医治的动物消化道以来，人们久已设想，作为抗蠕虫药施用的苯并咪唑衍生物不需要大量地进入血流中。事实上，苯并咪唑衍生物的生物药效率一般都很低。施用于单胃动物的苯并咪唑衍生物，它的血浆吸收率通常是施用剂量的2%至40%，或更低。晶体甲苯哒唑化合物施用于人体时，吸收率仅为3-4%。因此在治疗诸如肺泡包虫病（alveolar    echinococcosis）之类的疾病时，所需晶体甲苯哒唑的剂量高达一天三次，每次1克。现已发现，血浆中苯并咪唑衍生物的浓度对其功效是至关重要的，而且抗蠕虫效能随着其在血浆中浓度增加而提高。其他研究者通过对粉末湿磨，以增加其表面积的方法来提高血浆对抗蠕虫的苯并咪唑衍生物的初始吸收[例如可参见欧洲专利公约（EPO）申请号147，767-A]。其结果是，血浆中抗蠕虫的苯并咪唑浓度起初可能较高，但很快降低至与施用未经碾磨的晶体粉末相同的水平。

业已发现，若将苯并咪唑衍生物制备成无定形的非晶体形式，则可提高其溶解度和功效。而溶解度的增加将导致血浆中苯并咪唑衍生物的浓度比较恒定地维持在较之增加表面积所能达到的浓度高得多的水平，因此可降低施用剂量和/或增加效能。这样也可用於治疗对目前施用剂量的抗蠕虫苯并咪唑衍生物已产生抵抗力的蠕虫。也已发现，将无定形苯并咪唑衍生物和聚合物稳定剂形成均匀的组成物，可以使无定形得以稳定（亦即防止无定形苯并咪唑衍生物转化为晶体苯并咪唑衍生物）。所说组成物既可是固体（例如粉末或湿并）也可为液体。本发明之无定形组成物的施用剂量约为晶体苯并咪唑衍生物有效剂量的10%至60%时，即能发挥效用。

除非另有规定，本说明书和所附的权利要求书中使用的术语均如下述定义。

术语“无定形”系指大体上没有晶体物质，其中“大体上”意味着试样中70%至100%的物质为无定形，其中以此数值在80%至100为佳，而在90%至100%则更佳。可通过一系列方法将苯并咪唑衍生物的无定形态和晶体形式区别开来，所述方法包括差示扫描热分析法，X-射线衍射，显微镜观察和溶解性能比较等。例如，差示扫描热分析法可将无定形奥芬哒唑与晶体奥芬哒唑区别开来，因为无定形奥芬哒唑在其熔点时显示放热图谱，而晶体奥芬哒唑则显示吸热图谱。晶体奥芬哒唑的X-射线衍射图谱在5°和25°之间显现出几个大的特征峰（强度对2θ作图），而无定形奥芬哒唑的X-射线衍射图谱即使有峰也很小。在偏振光显微观察下，晶体奥芬哒唑显现出双折射，而无定形奥芬哒唑则无此现象。使用汉森（Hanson）溶解装置和在PH5.5的缓冲液中，可以证明无定形奥芬哒唑溶解度较之晶体奥哒唑大2至20倍。苯并咪唑衍生物试样中晶体物质的量系用该技术领域中公知的方法，例如X-射线衍射法进行测定。因此，无定形物质的X-射线衍射图谱即使在10°和20°（2θ）之间有峰出现，也几乎可以忽略。若在10°和20°之间任何峰的面积小于无定形物质之X-射线衍射图谱中基线下面积的10%，则该试样含有不到10%的晶体物质。

术语“快速沉淀”是指固体以足以避免结晶的速率从溶液中呈沉淀析出。“快速添加”系指溶液或试剂快速地添加。一般来说，若溶液或试剂在10分钟之内加完，则添加可谓快速，若能在1分钟内加完则更好。

术语“抗蠕虫药”系指用于治疗动物蠕虫病的化合物。

术语“苯并咪唑衍生物”系指分子式1的化合物，或其药物学上可接受的盐，

式中：

R是低烷基;和