[其他]多巴胺-β-羟化酶抑制剂

说明书

本发明涉及抑制多巴胺-β-羟化酶的新化合物。

在儿茶酚胺的生物合成途径中，酪氨酸经三步转变为去甲肾上腺素（NE）。中间产物为二羟基苯丙氨酸（DOPA）和多巴胺（DA）。在氧和抗坏血酸的存在下，多巴胺-β-羟化酶（DBH）将多巴胺羟基化，成为去甲肾上腺素。

抑制儿茶酚胺的活性可降低血压。威谢尔博姆（Weinshilboum）综述了通过作用于肾上腺素能受体而抑制儿茶酚胺活性的化合物〔见Weinshilboum，Mayo    Clin.Proc.55卷39（1980）〕。另外，儿茶酚胺的生物合成过程能够在三步中的任何一步被抑制，导致降低NE水平。除了产生抗高血压作用外，NE合成抑制剂还具有利尿、促尿钠排泄、强心和扩张血管的作用。DBH活性的抑制可以具有增高DA水平的附加好处，如同艾来西（Ehrreich）等报道的那样，DA在某些浓度下具有选择性的血管扩张剂作用〔见Ehrreich等，“新的抗高血压药物，”Spectrum    publishing，1976，pp.409～432〕。

希达卡（Hidaka）等〔见Hidaka等，“儿茶酚胺和应激”editby    Usdin等，Permagon    Press，Oxford，1976，pp.159～165〕和奥萨米（Osumi）等〔见Osumi等，Japan    J。Pharmacol.23卷904（1973）〕亦已表明，DBH抑制剂还可减少或阻止大鼠胃溃疡的形式。

许多DBH抑制剂已为人们所知。这些抑制剂一般分为两类，即在酶中与铜结合的金属螯合剂和苯乙胺类似物。罗森伯格（Rosenberg）等〔见Rosenberg等，“神经化学和神经药理学论文集，”4卷，edit.by    Youdium等，John    wiley    and    Sons，1980，pp.179～192.〕和戈得斯坦（Goldstein）〔见Goldstein，药理学评述。18卷（1），77（1966）〕综述了DBH抑制剂。前者报道，许多强的DBH抑制剂都具有大小可与DA的芳香环相比的疏水侧链，这导致作者们提出在苯乙胺类似物的4至6个碳原子的侧链中引入-末端羟基，可能得到有效的抑制剂。

已知的DBH抑制剂包括：

（a）5-烷基吡啶甲酸〔见Suda等，Chem.Pharm.Bull.17卷，2377（1969）;Umezawa等，Biochem.Pharmacol.19卷，35（1969）;Hidaka等，Mol.Pharmacol.9卷172（1973）;Miyano等，Chem.Pharm.Bull.26卷2328（1978）;Miyano等，Iteterocycles14卷755（1980）;Claxton等Eur.J.Pharmacol.37卷，179（1976）〕;

（b）BRL8242〔见Claxton等，Eur.J.Pharmacol.37卷，179（1976）〕;

（c）1-烷基咪唑-2-硫醇〔见Hanlon等，life    Sci.12卷，417（1973）〕;Fuller等，Adv.Enzyme    Regul.15卷，267（1976）〕;

（d）取代的硫脲〔见Johnson等，J.pharmacol.Exp.Ther.168卷，229（1969）〕;以及

（e）苄氧基胺和苄基肼〔见Creveling等，Biochim.Biophys.Acta64卷，125（1962）〕;Creveling等，Biochim.Biophys.Acta8卷215（1962）;Van    Der    Schoot等，J.Pharmacol.ExP.Ther.141卷，74（1963）;Bloom，Ann.N.Y.Acad.Sci107卷，878（1963）〕。

除苄氧基胺和苄基肼外，所有上述化合物的抑制作用可明显地归结于它们的金属螯合性质。咪唑2-硫醇的烷基衍生物更为有效，这大概是由于其烷基取代基与酶的非特异性相互作用。苄氧基胺和苄基肼是明显地作为竞争性抑制剂而起作用的苯乙胺类似物。