[其他]11，17位双取代Δ4，9-雌甾二烯化合物的合成方法

权利要求书

1、本发明11，17位取代△^4，9-雌甾二烯化合物的合成方法，涉及甾体药物，其结构式为：

其中R₁＝取代的苯基

R₂＝C₁-C₄取代

（或非取代）的烷基，烯基，炔基，

本发明的合成方法，包括从起始原料△^{4（5），9（10）}-雌甾二烯-3，17-双酮〔1〕，进行3位酮基保护得3（1′，3′-二氧戊环）-△^{5（10），9（11）}〉-雌甾二烯-17-酮〔4〕，17位加成得17位取代化合物〔6〕

〔6〕

（其中，R₂定义同上

，烷基）

△^5（10）位环氧化得5α，10α-环氧化合物〔7〕

〔7〕

经11位格氏加成得11，17取代化合物〔9〕

〔9〕

（其中R₁、R₂、X的定义同上）或从化合物〔5〕进行11β位格氏加成得11取代化合物〔8〕：

〔8〕

（其中R₁、X定义同上）从化合物〔8〕经17位加成化得化合物〔9〕，最后，从化合物〔9〕经3位水解脱水得目的物〔10〕：

〔10〕

（其中，R₁、R₂定义同上），其特征在于：

a、对起始原料〔1〕进行17位氰化保护，得化合物〔2〕（△〈`;4（9），9（10）;`〉-雌甾二烯-17α-氰基-17β-羟基-3-酮）;

b、在对甲苯磺酸存在下，直接用二元醇对化合物〔2〕进行3位酮基保护，得3位缩酮保护的氰基化合物〔3〕（3-（1′，3′-二氧戊环）（或3-（5′，5′-二甲基-1′，3′-二氧己环）-△〈`;5（10）（11）;`〉-雌甾二烯-17α氰基-17β-羟基），〔3〕可以不分离，直接加碱加热脱17位氰基得相应的3位酮基保护的化合物〔4〕;

c、将化合物〔4〕在二氯甲烷、无水碳酸钠存在下用六氟丙酮或六氯丙酮及30%双氧水进行△^9（10）-环氧化反应，得5α，10α-环氧化物〔5〕;

d、将化合物〔5〕以炔锂或格氏试剂进行十七位加成反应得化合物〔7〕。

e、17位氰化保护，在碱性条件下，用丙酮氰醇在酸性条件下用碱金属氰化物进行17位氰化反应，其反应温度为20～60℃;

f、△^5（10）-环氧化反应，其温度为0～20℃。

2、根据权利要求1所述的化合物〔10〕的合成方法，其特征在于其17位氰化保护所述的碱性条件为加三乙胺。

3、根据权利要求1所述的化合物〔10〕的合成方法，其特征在于3位酮基保护所用的二元醇为乙二醇，2，2-二甲基-1，3-丙二醇，最好为乙二醇。

4、根据权利要求2所述的化合物〔10〕的合成方法，其特征在于17位脱氰的反应条件为加氢氧化钠，加热温度为40～80℃。