[发明专利]新的4′-去甲基-4-表鬼臼酯素衍生物的制备方法

说明书

在此以前，4′-去甲基-表鬼臼酯素-β-D-亚乙基苷〔通常称为足叶乙甙（etoposide）〕作为一种具有抗肿瘤活性的化合物，已为人们所知（例如：美国专利3，524，844）。

上述足叶乙甙显示出极好的抗肿瘤活性，但是，因为其溶解度极低，不论是用注射还是用口服途径向人们给药，通常都相当困难。

以解决这一问题而进行的种种研究的结果，本发明人已发现如下所指的式（Ⅰ）新的4′-去甲基-4-表鬼臼酯素衍生物及其盐类显示出极好的抗肿瘤活性，而且在水中还有高度溶解性，基于这个发现才完成了本发明。

在本发明中，“低级烷基”这个词是指具有1-5个最好是1-3个碳原子的烷基，此烷基也可是支链的。

本发明涉及新的式（Ⅰ）4′-去甲基-表鬼臼酯素衍生物以及这些衍生物的盐。

（其中，R₁是低级烷基;X₁和X₂分别是羟基和被1个或2个低级烷基所取代的氨基中的一个，倘若X₁和X₂中的一个是被1个或2个低级烷基所取代的氨基，那么另一个就是羟基）。

式（Ⅰ）4′-去甲基-4-表鬼臼酯素衍生物能从式（Ⅱ）未取代的氨基糖衍生物容易地取得。

（其中，R₁是低级烷基;Xa和Xb分别是羟基和氨基中的一个，倘若Xa和Xb中的一个是羟基，则另一个是氨基。）（见未实审已公布的日本专利申请，卷号32799/1985）。这些未取代氨基糖衍生物与式（Ⅲ）R₂CHO的醛（其中R₂是氢或低级烷基）在惰性溶剂中反应，所得的席夫碱用一种金属-氢配位化合物，如氢硼化钠，进行还原以提供出式（Ⅰ）新的4′-去甲基-4-表鬼臼酯素衍生物。

式（Ⅰ）R₁的例子包括：甲基、乙基、丙基和丁基，特别好的是甲基。式（Ⅲ）R₂的例子包括：氢、甲基、乙基和丙基。

式（Ⅰ）中X₁或X₂为低级烷基取代的氨基的例子包括：二-低级烷基-取代氨基（如：二甲氨基和二乙氨基）和单-低级烷基-取代氨基（如：单乙氨基）。

适合于本发明使用的金属-氢配位化合物包括碱金属氢硼化物（如：氢硼化钠、氢硼化锂和氢硼化钾）、碱金属氢硼化物的氰化物和硫化物（如：氰基氢硼化钠，氢硼化钠-硫），以及碱金属氢铝化物（如：氢铝化锂）。

式（Ⅱ）未取代的氨基糖衍生物和式（Ⅲ）醛的反应，在温度为-40至所用溶剂的沸点之间进行，最好的温度大约为0℃-100℃，通常反应在室温进行。

式（Ⅲ）醛用量通常的范围约为0.5-5摩尔/每摩尔式（Ⅱ）未取代氨基糖衍生物。如果醛的使用量约在0.5-1.5摩尔/每摩尔式（Ⅱ）衍生物，则具有Xa或Xb为单一低级烷基氨基的化合物为优势反应产物，如果醛的用量大于约1.5摩尔，则具有Xa或Xb为二-低级烷基氨基的化合物为优势产物。

所得席夫碱的还原反应可在从-40℃最好是从-20℃至溶剂中的沸点之间进行，通常反应是在5℃-30℃范围内进行的。

任何惰性溶剂均可在反应中使用，一般则使用乙腈或二氯甲烷。

通式（Ⅰ）的化合物与酸反应生成盐，最好是生成适合药用的盐。适合于成盐的酸可以是无机酸，也可以是有机酸，只要盐是无毒性的均可用。对这些无机酸和有机酸未提出特殊限制，但最好的无机酸是盐酸、硫酸、硝酸和磷酸;最好的有机酸是乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸和酒石酸，戊二酸、柠檬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、夫冬氨酸和谷氨酸。

依照本发明将化合物的典型例子列举如下：

（ⅰ）4-O-（2-去氧-二甲氨基-4，6-O-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖基）-4′-去甲基-4-表鬼臼酯素（化合物Ⅰ）;

（ⅱ）4-O-（2-去氧-2-乙氨基-4，6-O-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖基）-4′-去甲基-4-表鬼臼酯素（化合物2）;

（ⅲ）4-O-（3-去氧-3-二甲氨基-4，6-O-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖基）-4′-去甲基-4-表鬼臼酯素（化合物3）。

从下列实验数据可清楚地看到：本发明化合物与足叶乙甙相比显示了极好的抗肿瘤活性和增大了的水溶性。

1）抗肿瘤试验