[其他]用于猪痢疾病治疗和预防并作为动物生长促进剂的喹啉衍生物的制备方法

说明书

本发明是关于喹噁啉衍生物的制备方法，这些喹噁啉衍生物对控制各种致病微生物是有用的抗感染剂，並可作为动物生长促进剂。

在可被本发明化合物控制的由致病微生物引起的动物传染病中间有以下几种：家禽的慢性呼吸道病，火鸡中的传染性杂病，特别是猪痢疾病。猪痢疾是一种严重的粘液出血性（mucohemmorrhagic）腹泻病，这种病主要影响猪的生长终止期。猪痢疾病在世界大多数养猪地区发生，猪痢疾病的主要病原体是称作Treponema    hyodysenterial的厌氧微生物的螺旋体。

已经知道，在先有技术中，本发明化合物的各种类似物可用于这一目的。这些先有技术类似物的典型实例披露于美国专利3，344，022、3，369，400、3，371，090、3，558，624、4，086，345、和4，128，642中。

尽管这些属于先有技术的类似物对所述目的显示有用的活性，但是已经发现它们有某些毒性副作用。例如在上述美国专利3，371，090的权利要求中透露的2-甲酰基-喹噁啉-1，4-二氧化甲酯基腙，其通用名称为Cavbaex，已证实它具有明显的致变作用。化学治疗的活性物质的这种作用，可以按照“Ames试验”方便地测定（B.N.Ames等，Mutation    Research    31，P347，1975）。

意外地发现，本发明的化合物可显著地减少这些不利作用，因此使用这些化合物可以高度安全，或使用较大剂量以较快地控制各种致病微生物，並能加快动物的生长速度，以及改善喂料效率。所以本发明的对象是结构式Ⅰ的2-〔双（1′-羟基-4′-甲氧基-苯基2′）-甲基〕喹噁啉-1，4-二氧化物的一新系列衍生物：

式中，苯环上的两个取代基R是相同或不相同的基团，可用C₁-C₅低级烷基来代表，最好是叔丁基，R₁是6或7位上的取代基，由氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基和低级链烷酰基中选取。

关于低级烷基、低级烷氧基和低级链烷酰基各项的含义是指那些含有1～4个碳原子的基团，也就是可以方便地从容易得到的原料制得的那些基团。

结构式Ⅰ的本发明化合物，可用2摩尔结构式Ⅱ的适宜苯氧基卤化镁衍生物同1摩尔结构式Ⅲ的2-甲酰基-喹噁啉-1，4-二氧化物起反应来制得：

式中，R和R₁的含义和上述的相同，X是CI或Br。

反应是在无水的非极性有机溶剂如苯、甲苯和二甲苯中並在氮气保护下进行的。

反应于室温开始，但应选择在温热的温度下，最好是在所用溶剂的沸腾温度下使反应完全。

根据应用的反应，反应时间可以是从几分钟到数小时。

苯氧基卤化镁衍生物Ⅱ与2-甲酰基-喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物Ⅲ的摩尔比为2∶1，但是最好使用稍微过量的Ⅱ。

当反应结束后，将溶液冷却至室温，用无机酸如盐酸或硫酸的稀水溶液中和。

把有机层分离，洗涤並在“真空”中挥发至于。残留物经结晶纯化。

卤化苯氧基镁，通常是氯化物或溴化物，必须单独地按一般用于格利雅反应的已知方法进行制备。

要求的苯酚衍生物的结构是：

式中，R的含义与上相同。将此苯酚衍生物溶于无水的线型或环状醚如乙醚、四氢呋喃或二氧六环中。在室温下将溶液加到等摩尔的氯化或溴化甲基或乙基镁的乙醚溶液中去。

上述氯化或溴化甲基或乙基镁溶液是事先制得的，並在氮气中予以保存。

当要求的卤化苯氧基镁Ⅱ形成后，在氮气减压下蒸馏以蒸除大部分乙醚溶剂。

无水苯或甲苯的添加总是要在氮气保护下小心地进行。

现在把也溶在无水苯或甲苯中的2-甲酰基-喹噁啉-1，4-二氧化物衍生物Ⅲ在搅拌下滴入，使之进行如上所述的反应。

本发明较好的各个化合物，是那些R₁是氢的以及那些两个苯环取代基R都是叔丁基的化合物。

最好的是这样的化合物：其中R₁是氢，在苯环中叔丁基取代基处于甲氧基的邻位。

本发明的化合物通常是白-黄色结晶粉末，近乎无味或略带苦味。

这些化合物可溶于二甲基甲酰胺和四氢呋喃中，微溶于芳烃、丙酮和低级醇中，它们稍溶或几乎不溶于水。