[发明专利]氨磺酰苯甲酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及某些新型的氨磺酰苯甲酸（SVLFAMOYLBENZOIC    ACID）衍生物及其制备方法。这些衍生物具有有效的排盐利尿作用，促尿酸尿作用以及降血压作用。因此，本发明的化合物构成了一类有价值的药剂，它们可用来对伴有肝病或心脏病特别是伴有心力衰竭的水肿进行药疗，以及用来治疗高血压、血尿酸过多等疾病。

本发明之更详细的内容是，它涉及一些新的氨磺酰苯甲酸衍生物，其化学式为

（Ⅰ）

其中的R₁是氯原子或苯氧基团，R₂是氢原子、囟素原子、低级烷基、低级烷氧基或亚甲二氧基团，本发明还涉及这些衍生物的制备方法。

本发明的化合物（Ⅰ）可通过使氨磺酰苯甲酸（Ⅱ）或它们的活性衍生物与哌嗪衍生物（Ⅲ）在缩合剂存在下进行反应而被制备出来。

这里的R₁和R₂具有如上所述的意义。

氨磺酰苯甲酸衍生物（Ⅱ）与哌嗪衍生物（Ⅲ）的反应是在缩合剂的存在下进行的，这类缩合剂有N，N-双环己基碳化二亚胺（N，N′-dicyclohexylcarbodiimide）、NN′-碳酰二咪唑（N、N′-carbonyldiimidazole）等等。

这一反应是通过把缩合剂加入到化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）的混合物中而进行的。对缩合来说也方便的是在缩合剂的存在下化合物（Ⅱ）首先转化成它的酸酐，然后该酸酐与化合物（Ⅲ）进行反应，适合这一反应的溶剂是一类对质子有隋性的溶剂，例如氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等等。

在把氨磺酰苯甲酸（Ⅱ）的活性衍生物与哌嗪衍生物（Ⅲ）进行反应的情况下，该酸的氯化物或溴化物是用作活性衍生物的。在这种情况下，三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾或者其它这类物质被用作缩合剂，而苯、甲苯、甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃或其它这类物质则被用作溶剂。

为了使本发明能被充分理解，现给出以下实施例。

实施例1    4-氯-N-[4-（2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基]-3-氨磺酰苯甲酸胺

在室温且搅拌的条件下，把处在20毫升四氢呋喃中的2.1克4-氯-3-氨磺酰苯甲酸溶液加入到5毫升四氢呋喃中的1.8克N，N′-双环己基碳化二亚胺溶液中。完全加入之后，该混合物就在室温下进行20分钟的搅拌，然后加入0.83克的1-氨基-4-（2-甲氧基苯基）哌嗪，此后，该反应混合物再被搅拌5小时。接着，再加入5毫升10%的盐酸并在室温下搅拌10分钟。又加入250毫升2%的氢氧化钠溶液并把不溶物质过滤掉。之后，又采用2%的氢氧化钠溶液对滤液进行碱化从而获得白色的沉淀。所生成的沉淀物被过滤出来并用水冲洗，最后从乙醇中再沽晶出来，于是就获得了如本文标题所述的化合物，其生成量为0.84克（49%），这是一种无色的晶体，熔点为232～235℃。

对C₁₈H₂₁CN₄O₄S进行分析（%）。计算的（括号中为实测的为：C，50、88（51，06）;H，4.98（5.02）;N，13，19（13.19）。

实施例2    4-氯-N-[4-（2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基]-3-氨磺酰苯甲酰胺

在室温且搅拌的条件下，把1.25克的4-氯-3-氨磺酰基甲酰氯加入到1克1-氨基-4-（2-甲氧基苯基）哌嗪和1毫升三乙胺的混合物中。然后，在室温下对该反应混合物进行9小时的搅拌。接着，所生成的沉淀物被过滤出来并用水冲洗，最后从乙醇中再结晶出来，于是就获得了如本文标题所述的化合物，其生成量为1.20克（60%）这是一种无色的针状晶体，熔点为231～233℃。

对C₁₈H₂₁ClN₄O₄S进行分析，计算的（括号中为实测的）为：C，50，88（50，58）;H，4.98（5.19）;N.13.19（13.15）。

表1列出了用与实施例2中相同的程序而制备的其它的新化合物。（表1见文后）

（Ⅱ）

采用一些大约重300克的雄性Wistar系老鼠。每一组由5只老鼠组成。经过18小时的断粮断水之后，就把本发明的化合物和参照药物从口中引入到鼠的机体中。其结果如表2所示。实施例1和6的化合物是有效的利尿剂，并显示出自然的排盐利尿性能。（表2见文后）

Na⁺K⁺：钠和钾的总排泄量（毫克当量/公斤）。

UV：尿体积（毫升/公斤）