[发明专利]嘧啶并-嘧啶和邻-乙酰水杨酸或其药用盐组合物的制备

说明书

乙酰水杨酸是已知的人血小板凝聚的抑制剂（如英国临床药理学杂志（Br.J.Clin.pharmac.）1（1979）283），曾报导它可能在预防血栓和中风方面显示有价值的治疗作用（血液（Blood）52（1978）1073，英国医学杂志（N.Engl.J.Med）229（1978）53）。曾报导乙酰水杨酸的作用机理是抑制集中在血小板的环氧酶（临床调查杂志（J.Clin，Invest）56（1975）624），从而使促进血凝的血栓素A₂的生物合成被抑制。然而，乙酰水杨酸还能抑制位于血管壁上的环氧酶以至抑制了可抑制血小板凝聚的前列环素的合成。但是，因为对血管环氧酶的抑制作用仅在较大剂量乙酰水杨酸才发生（药理研究通信（Pharmacol.Research Commun）10（1978）759），因而就提出抗血栓效果在低剂量的乙酰水杨酸时即可实现（流叶刀（Lancet）iii（1979）1213，前列腺素和医学（Prostaglandins and Medicine）4（1980）439）。然而也报导了随着剂量增加乙酰水杨酸的抗血栓作用也增加，达到最佳作用的条件是前列环素和血栓素两者的生物合成都被实质的抑制[前列腺素，白三烯和医学（Prostaglandins，Leukotrienes and Medicine）12（1983）235）]。

有关嘧啶并-嘧啶（式Ⅰ，见式表），下面可了解到，尤其是双嘧胺醇（潘生丁）（2，6-双-（二乙醇氨基）-4，8-二哌啶基-嘧啶（5，4-d）-并嘧啶）和单哌嘧胺醇（2，6-双-二乙醇氨基）-8-哌啶基-嘧啶（5，4-d）-并嘧啶（见式表），都于临床上用作抗血栓和抗凝药物[血小板和血栓形成（Platelets    and    Thrombosis），175页，Mills    andPoreti（编辑者），学院出版社，纽约（1977）]或抑制转移。促进梗塞时冠脉缺血区的供氧也明显地具有特殊的临床价值（Herz-Kreislauf5（1973）519-524）。双嘧胺醇描述为前列环素激活剂[国际药物动力学文献集（Arch.int.Pharmacodyn.）256（1982）327]。曾认为由双嘧胺醇和乙酰水杨酸组成的复方对诱导的血小板聚集有添加作用（法国专利2，368，272），并提出有关的治疗配方。因为得不到这两种组分的均一稳定混合物，上述法国专利提出在分层片剂或套/核心片剂中，将两组分空间上隔开。

含330毫克乙酰水杨酸和75毫克双嘧胺醇的复方产品已用于医学（Asasant    in，Dr.Karl    Thomae    GmbH，Biberach）。1克乙酰水杨酸和75毫克双嘧胺醇组合物也已应用[欧洲临床药理杂志（Europ.J.Clin.Pharmacol.）22（1982）309-314）。别的嘧啶并-嘧啶和乙酰水杨酸的复方也是已知的，但其比例仅为0.5到0.33或更小（法国专利2，390，959）。

如表1所示，5毫克/公斤（体重）双嘧胺醇和22毫克/公斤（体重）乙酰水杨酸的复合可得到比各单一物质作用相加更为强的抗血栓作用，即这种复合不仅显示已在前面述及的抗聚集添加作用，还有抗血栓的添加作用。如在下面详细叙述的，医学上用乙酰水杨酸也可引起不需要的副作用，如胃肠刺激。因此，要努力减少复合物中乙酰水杨酸的含量，即选择嘧啶并-嘧啶对乙酰水杨酸的比例大于0.5。如果在同时复合用药中乙酰水杨酸的含量（如表1所示），从22毫克/公斤减至5毫克。明显的抗血栓作用就不能觉察，即乙酰水杨酸含量减少对药物的忍受性是有利的，但也使它成为一个无医疗作用的产品。

目前，意外地发现，间隔一定时间相继地一方面用A）式Ⅰ嘧啶并一嘧啶（见式表和权利要求1）或其活性代谢产物和/或这些化合物或代谢物的盐，和另一方面用B）邻乙酰水杨酸或其可供药用的盐，按一特殊顺序给药可大大地增进由血液功能异常或血液组成异常引起的或有此特征的疾病的治疗。有顺序地先用组分A，隔20-90分钟，接着用乙酰水杨酸或其盐，得到的效果比两种成份单独作用的效果的计算总和大得多，还比两组分同时给药或相反顺序给药的作用大。更为惊奇的是，在嘧啶并一嘧啶如双嘧胺醇和乙酰水杨酸同时给药时，其作用仅稍强于单独给乙酰水杨酸的作用（见后，表1）。