[发明专利]4′去甲基表鬼臼毒-9-(4，6-O-乙叉基β-D吡喃葡糖)软质胶囊的制备方法

说明书

本发明涉及etoposide软质胶囊，它由pH3.7～5.7的软质（有弹性）明胶外壳，和封入其中的，含有有机酸的etoposide溶液所组成。

Etoposide，即4′去甲基表鬼臼毒-9-（4，6-0-乙叉基β-D吡喃葡糖[4′-de-methyle-pipodophillotoxin-9-（4，6-O-ethylidene-β-D-glu-copyranoside），它是一种治疗肺癌，恶性淋巴腺瘤、和睾丸肿瘤的有效药。

etoposide胶囊是一种已知的etoposide服用的形式（癌，1975年4月，Vol，35，No.4，1142）。文献中报导的胶囊的内部组成，包含有100mg（毫克）etoposide、320mg的Miglyol    β12、70mg的蜂蜡和10mg的大豆卵磷脂，但是，没有提到胶囊外壳的制造。制备一般的胶囊，考虑到药物的稳定性，通常是调节外壳的pH到近似中性（pH7）。“外壳的pH”这一术语，即是形成外壳前水溶液的pH。

本发明者对封装etoposide制剂进行了研究。研究期间发现，etoposide聚二乙醇溶液，例如封装于pH接近中性值的普通软质明胶胶囊中。封装的etoposide胶囊贮存一段时间后，显示出不稳定，由于异构化，成苦味型。

本发明者为了改进封装etoposide制剂的稳定性进行了广泛的研究。结果表明：把含有有机酸的etoposide溶液封装在pH从3.7～5.7的软质明胶壳内，在很大程度上改善了etoposide的稳定性。本发明是在上述发现的基础上完成的。

本发明的目的是提供稳定etoposide的胶囊。

本发明的软质明胶外壳的pH值是从3.7～5.7，通常是从4.0～5.5，较可取的是从4.4-5.5，最好的是从4.8-5.2。此中应用的“软质明胶外壳的pH”这一术语，即指在形成软胶囊前水溶明胶溶液的pH。

加入etoposide溶液中的有机酸是没有任何的特殊限制;但是这些酸在生理上是很安全的。这些有机酸包括那些具有1～3个羧基和1～6个碳原子，羟基羧基有一个羟基取代基的有机酸，例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸和富马酸。有机酸可按任何数量加入，只要对etoposide的稳定性有效就行。通常的用量是0.005～0.2，较为可取的是0.01～0.1，按etopo-side的重量为1来计算用量。

用于溶介etoposide和有机酸的溶剂是那些在室温下（25℃）是液体和对这二种组分都能溶介的任何溶剂，如多元醇类，例如二醇类、丙三醇和聚乙二醇。在这些醇类中，首选是聚乙二醇如聚乙二醇300和400。溶剂的用量，通常是2～50，较可取的是5～20，最好的是8～15，以etoposide的重量为1来计算。可以采用二种或更多种混合溶剂。例如，当聚乙二醇和其它多元醇一起使用时，etoposide溶液的合适的组分为8～14份重量的聚乙二醇，0.1～1.5份重量的其它多元醇和1份重量的etoposide。如必要时，Etoposide溶液可含有用以助溶和稳定的助剂。

按本发明制备etoposide胶囊的实例如下：

制备pH3.7～5.7的明胶水溶液可用一种从pH为3.7～5.7水溶液而得的明胶溶于水中而制得，也可用一种通常等级（一般pH≈7）明胶溶于水，再用药理学可接受的酸，如盐酸，苹果酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸和乳酸，单独或混合地加进去调节至pH3.7～5.7而制得。如有必要，可在制得明胶水溶液中加入增韧剂如丙三醇、丙二醇和D-山梨糖，遮光剂或颜料，如氧化铁、氧化钛和染料，以及其它的附加剂如各种防腐剂。混合物被彻底的混合和除气，才能得到作胶囊外壳的明胶溶液。（下文涉及作胶囊外壳的溶液）。

制备etoposide溶液是溶介etoposide和一种有机酸到一种溶剂，如聚乙二醇中，如必要时，添加助剂至所得溶液。

制备etoposide软胶囊，按惯用的方法其胶囊外壳的成型和灌注是连续地在一个制造过程中完成的，这样的生产过程采用制板方法或旋转模具灌注胶囊方法进行。（如见“雷明顿（Remington′s）的药物科学”16版，P1580-1582，马克（Mack）出版公司）