[其他]9a-氮杂-9a-高红霉素衍生物

说明书

本发明是关于新的具有抗菌活性的化合物的，此化合物用于哺乳动物细菌感染的化学治疗。更具体地说，本发明的新抗菌剂是众所周知的大环内酯抗菌素红霉素A，即如下化学结构的化合物的衍生物：

更详细地说来，本发明的新抗菌剂是红霉素的衍生物，在这里14元环的内酯通过在9和10环节之间插入一个氮原子而扩展成15元环，而4″-α-羟基被通过氮原子（例如    氨基）键合到4″位的取代基取代。

这样，本发明的抗菌剂可以看作是式（Ⅱ）化合物的衍生物：

并且在本说明书中，结构式（Ⅱ）化学上命名为9a-氮杂-9a-高红霉素A，也就是位次9a用于标明内酯环中增加的环节。

9a-氮杂-9a-高红霉素A化合物在公开的英国专利申请No，2，094，293和美国专利No.4.328，334中已被公开，他们称之为11-氮杂-10-脱氧化-10-二氢红霉素A化合物。从美国专利Nos.4.150，220和4.180，654业已知4″-脱氧-4″-氨-红霉素A和4″-脱氧-4″-酰氨基-红霉素A抗菌剂。

本发明提供如下式的新的大环内酯抗菌素：

以及其药学上可接受的酸加成盐，其中：

R₁从氢和甲基组成的基团中选择;

R₂和R₃每一个均选自氢，氨和酰氨基组成的一组基团。

倘若R²和R³之一总是氢，那么R²和R³不能二者同时是氢。

酰氨基团的例子如式NH-CO-R⁵和NH-SO₂-R⁶的基团，其中：

（Ⅰ）R⁵选自如下的基团：

此处Alk是1-8个碳原子的烷基;Ar¹是噻吩基，异噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基;X¹是氢，氟，氯，溴，羟基，氨基，硝基， 三氟甲基，1-3个碳原子的烷基或1-3个碳原子的烷氧基;X²是氢、氟、氯或溴;n是O或1;m是0、1、2、3;

（Ⅱ）R⁶选自由Ar²和组成的一组基团，这里Ar²是噻吩基或呋喃基，而X³是氢、氯、溴、碘。

此外，本发明还提供治疗哺乳动物体细菌感染的方法，包括给所说的治疗对象服用式（Ⅲ）化合物的有效抗菌量（式Ⅲ中R¹、R²、R³定义同前）;或者给服用含有式（Ⅲ）化合物（其中R¹、R²和R³定义同前）的药物组合物。

本发明的最佳一组化合物由R¹是氢或甲基，R²是氢则R³是氨基，或者R²是氨基，则R³是氢的式（Ⅲ）化合物组成。

本发明的较优一组化合物由这样的一些式（Ⅲ）化合物组成：R¹是甲基、R²是氢，而R³是NH-CO-R⁵（此处R⁵是-（CH₂）_m其中m和X¹定义同前）。

本发明的第三较宜化合物由这样的一些式Ⅲ化合物组成：R¹是甲基、R²是氢、而R³是NH-SO₂-R⁶（其中R⁶是，这里X³定义同前）

较好的个别式（Ⅲ）化合物是：

9-脱氧代9a-甲基-4″-脱氧-α-氨-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式（Ⅲ）化合物，其中R¹是甲基、R²是氨基和R³是氢）

9-9a-甲基-4″-脱氧-4″-β-氨基-9a-氮杂-9a-高红霉素A（式（Ⅲ）化合物，其中R¹是甲基、R²是氢而R³是氨基）

而且，本发明还提供下式新化合物：