[发明专利]噻唑(或噻二唑)并三唑并嘧啶衍生物的制造方法

说明书

本发明所涉及的是三唑嘧啶的衍生物及其生理可接受的盐类，这些盐类可用作抗敏剂。

众所周知抗原-抗体反应中所释放的一种化学介体（即组胺）在诱发过敏症时起重要作用。能阻抑化学介体释放的典型药剂包括英国专利B、P、144，906所发明的色甘酸钠。但是这种化合物不能口服，只能以粉末吸入法施用或者以水溶液形式局部施用。显然，以粉末吸入法施用这种化合物对婴儿和儿童都是困难的，尤其不适于对粉末刺激敏感的病人，而水溶液的局部施用则仅限于鼻腔。因此长期以来一直希望能发展一种可口服的优良的抗敏剂。

在对具有抗敏活性的化合物进行广泛研究之后，本发明发现以式（Ⅰ）表示的三唑并嘧啶衍生物显示了优异的抗敏活性。

本发明中的化合物所包含的稠环，即噻唑并〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑并〔4，5-d〕嘧啶和〔1，3，4〕噻二唑并〔3，2-a〕〔1，2，3〕三唑并〔4，5-d〕嘧啶，是本发明者所首先合成的新的稠环，而具有不同的取代物的以式（Ⅰ）表示的化合物是新化合物。

本发明中以式（Ⅰ）表示的化合物具有下列特征：

（a）这些化合物显示了对抗原-抗体反应所诱发的化学介体的释放具阻抑的活性，不仅可阻抑熟知的化学介体组胺的释放，而且可阻抑所谓“过敏性反应的缓慢反应物质”（SRS-A）的释放，后者是最近发现的在诱发哮喘中起重要作用的化学介体。

（b）这些化合物在口服后显示了阻抑活性。

本发明的目的是提供具抗敏活性的新型的化合物。

本发明的另一目的是提供可处理和预防下列过敏病症的新型化合物，这些病症是：支气管哮喘、过敏性胃肠紊乱、过敏性鼻炎、枯草热、以及荨麻疹等。

根据本发明的三唑并嘧啶化合物以式（Ⅰ）表示，

（Ⅰ）

其中，A代表CH或N;

R表示一个芳香基团或一个杂环基团，两者都可包含一个或多个取代基，这些取代基可以是碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～10的亚烷基、碳原子数为3～10的环烷基、碳原子数为1～6的烷氧基、或碳原子数为1～8的亚烷二氧基或卤原子;

X代表一个单键、一个碳原子数为1～10的亚烷基、或一个碳原子数为2～10的亚烯基，这些基团可与取代基R相连、或通过氧原子或硫原子与稠环相连，可被一个或多个取代基所取代，这些取代基可以是一个碳原子数为1～6的烷基、一个芳基、或一个杂环基。本发明还包括上述各种化合物的生理可接受的盐类。

烷基的例子：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。

芳基的例子：苯基、二苯基、萘基等。

杂环基的例子：呋喃基、噻吩基、吡啶基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、苯并二噁烷基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、吗啉基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、四唑基、噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、亚萘基、喹唑啉基、puteridinyl、异苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、咕吨基、吩噁嗪基、啶基等。

“亚烷基”在本发明中用来表示亚甲基或多亚甲基，这些基团可能被一个或多个烷基所取代。例如，亚甲基、亚乙基、三亚甲基、七亚甲基、十亚甲基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。

环烷基的例子：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，这些基团可包含一个或多个烷基等的取代基。

“亚烯基”在这里用来表示烯烃脱去二个氢原子后形成的基团。例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯-1-基、亚戊烯-2-基、2-甲基亚丁烯-1-基、2-甲基亚丁烯-2-基、亚己烯-1-基、2、3-二甲基亚丁烯-2-基等。

本发明的化合物中，以式（Ⅰ）表示的化合物其式中的X表示亚烷基、R表示苯基，这些基团可包含一个或多个下列的取代基：烷基、烷基氧和卤原子，这样构成的化合物从抗过敏活性的观点来看是较可取的。最可取的化合物是以式（Ⅰ）表示而式中的X为亚乙基，R为苯基，卤代苯基或烷苯基。

尽管式（Ⅰ）的化合物为方便起见表示为1氢-9-氧的化合物，应理解这些化合物具有互变异构体（Ⅰ′）、（Ⅰ″）和（Ⅰ″′），这些异构体都在本发明的范围内。

式（Ⅰ）的化合物可按以下的反应式制备：

式中的A、R、和X都已在前文中定义。