[其他]2-〔2-(氨乙基)硫甲基〕-5-二甲基氨甲基呋喃的新型酸加成盐的制备方法

说明书

本发明是关于2-[2-(氨乙基)硫甲基]-5-二甲基氨甲基呋喃的新型酸加成盐及制备这种盐和，如果需要，把任一种得到的新型盐转变成已知的式(I)碱的方法。此外，本发明还关系到制备上述化合物的一种新的中间体。更具体地说，本发明还关系到下列式(III)的两性离子的(5-二甲基氨甲基-2-呋喃甲基)硫酸氢酯及其制备方法。

式(I)的化合物和它的酸加成盐是制备式(II)的1-{2-[5-二甲基氨甲基-2-(呋喃甲硫基)乙基]}氨基-1-甲氨基-2-硝基乙烯的中间体，式(II)的化合物是一个人们熟悉的抗胃溃疡的极好药物[《英国药学与化学治疗杂志》(Brit.J.Pharmacol，72，49，55/1981/)]

为了制备式(I)的碱，在已出版的德国专利申请文件第2,734,070号上报道了两个方法。在下文中，这两种方法将分别被称为“文献方法A”和“文献方法B”。

根据在上述所引用的专利申请文件的实施例A中(第37页)提到的文献方法A，将一个含有半胱胺盐酸盐、下列式(IV)的5-二甲基氨甲基-2-羟甲基呋喃和浓盐酸的混合物，在0℃保温18小时。在这个反应中，盐酸的摩尔数大约过量10倍。在反应完成和蒸馏之后，得到的式(I)的碱的产率是54％左右。

我自己做的试验表明，此中等产率是强酸性介质造成的结果；即在这种条件下伴随此反应有粘稠的焦油形成。

应该注意：呋喃衍生物对酸敏感，这是在文献中已知的[例如参看罗德氏碳化合物化学，总编缉：科菲，第IV卷A，第91页，爱尔舍弗出版公司，纽约，1973年(Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Ed.S.Coffey，Vol.IV/A，page 91，Elsevier Co.，New York，1973)]

此方法的缺点如下。

—制备式(I)的化合物所需要的反应时间太长。

—反应介质有很强的腐蚀性。

—蒸馏后获得的式(I)的碱，甚至保存在0～4℃的冰箱中也是不稳定的：几天之后它就变黑。因此，它是不稳定的，即，在较短时间，它就变得不适于进一步使用了。式(I)的游离碱的不稳定性(尤其对热)，用下列的事实最易说明：甚至当将稳定的、纯的这种碱在减至很低的压力和较低的温度下(例如在120～124℃和80～107巴压力下)进行蒸馏时，最多也只能回收到60～70％的未分解的碱。

总之，因为这些理由，文献方法A不适合用于大规模生产。

在前面引用的专利申请文件的实施例D(第40页)、实施例E(第41页)和实施例I(第48页)中仅部分地提到了文献方法B。根据这些实施例，式(I)的碱分三步制备。在第一步(第40页实施例D)中，2-巯甲基呋喃跟N-(2-溴乙基)邻苯二甲亚胺缩合，得到2-(2-邻苯二甲酰基亚胺乙基)硫甲基呋喃，产率为52.3％；在第二步(第41页上的实施例E)中，将这个产物跟二甲胺盐酸盐和甲醛进行迈尼赫(Mannich)反应，得到2-[(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)硫甲基]-5-二甲胺甲基呋喃，即式(I)化合物的邻苯二甲酰的衍生物，其产率是47.3％；最后，在第三步中，将后一化合物进行脱邻苯二甲酰化(第48页的实施例I)，得到式(I)的碱同邻苯二甲酰肼生成的盐，来给出式(I)化合物的分离方法及其产率；因此，文献方法B不能作对比。根据我在实验中的发现，第三步的产率，即脱邻苯二甲酰化的产率，不能认为会高于84％。总之，文献方法B对于式(I)的碱的总产率，根据在第一步中以2-羟甲基呋喃为起始物质进行的计算，至多为20.78％。

为把文献方法A和B进行完整的对比，可以这样做：即将文献方法A的起始物质即式(IV)的化合物和文献方法B的起始物质即2-羟甲基呋喃都追溯到2-羟甲基呋喃，即制造这两种起始化合物所用的共同市售原料。从文献可知，式(IV)以2-羟甲基呋喃为原料时的产率[《英国化学会志》(J.Chem.Soc.1958，4728)]为70％，而2-巯甲基呋喃以2-羟甲基呋喃为原料时的产率，从文献中可知为60％[《有机合成》，合订本，第4卷，第491页，约翰、威廉和桑氏股份有限公司，纽约，1963年(Organic Synthese Coll.Vol.4，page491，John Wiley andSons，Inc.，New York，1963)]。