[发明专利]共轭羧基链烯酸的合成方法

说明书

本发明是关于制备羧基链烯酸（Ⅰ）或它的衍生物的方法，其特征在于，按照以下的反应式，用羧基亚烃基三芳基正膦化物（Ⅲ）或它的反应衍生物处理羰基链烷酸（Ⅱ）或它的反应衍生物，然后，产物（Ⅵ）的双键在反应过程中自动地移位，或者在酸或碱的作用下移位给出共轭的羧基链烯酸（Ⅰ）或它的衍生物，

（这里Ar是芳基;

R是芳基或杂环基团;

R¹是单键或亚烃基;

R²和R³是氢原子或者是成盐或成酯的基团。）

在上式中，R最好是苯基，噻嗯基，氨基异噁唑基，噻二唑基，氨基噻二唑基，和氨基噻唑基，所说的氨基可以用苄氧基羰基，甲基苄氧基羰基，特一丁氧基羰基，甲氧基乙氧基甲基，甲酰基，氯乙酰基，苯叉基，二甲基氨基亚甲基或类似物所保护;R¹最好是1到3个碳的支化或不支化的亚烃基，特别是亚甲基;R³和R⁴最好是从氢，甲基，乙基，特丁基，三氯乙基，苯甲基，甲苯甲基，二苯甲基，三苯甲基等的基团中选择相同或不同的基团。

该反应是一种维悌希反应，是甲酰基乙酸酯（Ⅱ）或它的烯醇或缩醛同羧基亚烷基三芳基正膦化物（Ⅱ），在加热的条件下，在30℃到120℃，反应1到10个小时，得到不共轭的酯（Ⅳ）。接着，它的双键在反应过程中自动移位或者在酸或碱的作用下发生移位，产生共轭的酯（Ⅰ）。

当化合物（Ⅰ）的R²和或R³是一种形成酯的基团时，后者一般可以通过酸、碱、路易斯酸，阳离子洗净剂，氢和催化剂或类似物的处理来脱保护，产生对应的游离酸，最好是在惰性溶剂中，一60℃到100℃，反应1/6到10个小时。

反应通常在溶剂中进行，典型的反应溶剂是烃类、卤代烃、醚、酮、酯、硝基烃、腈、酰胺、亚砜、羧酸、有机碱、醇、水和其他的工业溶剂和它们的混合物。其他的常规条件（例如，搅拌、振动、惰性气体封闭、干燥）都可以应用到上述两个反应中。用一般的方法，除去杂质，从反应混合物中就能得到产物，再用通常的工艺分离产物。

下面的例子说明本发明的具体使用。

在这些例子中，“顺”和“反”的符号说明位于乙烯基双键上的氨基和羧酸取代物的相对位置。在几何异构体混合物的核磁共振中，通过用逗号分开的化学位移以及多重性标记前的分裂数和“×”表示分裂成两个或多个的信号。所有的浓缩都是在减压下完成的。

（缩写）

BH＝二苯甲基;Bu＝丁基;

BOC＝特-丁氧基羰基;Bzl＝苯甲基;

Cb₂＝苄氧基羰基;Et＝乙基;

Me＝甲基;Ph＝苯基;

PMB＝对-甲氧基苄基;

例1

2-（2-苄氧基羰基氨基噻唑-4-基）-4-苄氧基羰基-2-丁烯酸（3）

1）甲酰乙酸酯（1）和苄氧基羰基亚甲基三苯基正膦化物（1.3当量）的二噁烷或甲苯（8份）溶液，在80到120℃搅拌1到6小时。冷却后，混合物浓缩，剩余物用硅胶色谱法精制，得到丙烯二羧酸酯（2）。产率：87%。这是一种34%的顺式和53%的反式几何异构体的混合物经过多次色谱，可以分离。

IR（红外）（CHCl₃）：3410，1730cm^-1（反式）

IR（红外）（CHCl₃）：3400，1730cm^-1（顺式）

2）苯甲醚（2份）和三氟乙酸（2份）加入到产品（2）的二氯甲烷（10份）溶液中。搅拌2小时以后，浓缩反应混合物，剩余物以乙醚和乙烷的混合物洗涤，产生二羧酸的单苯甲基酯（3）。产率：89%。

这些几何异构体能用色谱法分离。

NMR（核磁共振）（CDCl₃-CDOD）&：3.51（d，J＝7H₂，2H），5.13（S，2H），5.26（S，2H），7.06（S，1H），7.0-7.5（m，11H）（反式）

NMR（CDCl₃-CDOD）&：3.73（d，J＝7H₂，2H），5.13（S，2H），7.10（S，1H），7.0-7.5（m，11H）（顺式）