[发明专利]一种高纯度吡仑帕奈中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度吡仑帕奈中间体的制备方法，包括以下步骤：将起始化合物III与酸在反应溶剂中反应成盐制得中间体II；将中间体II水解制得吡仑帕奈中间体I，所述吡仑帕奈中间体I为5‑(2‑吡啶基)‑1,2‑二氢吡啶‑2‑酮。本发明方法成功制备得到高纯度的吡仑帕奈中间体I，其中的聚合杂质IV‑a，IV‑b，V‑a均低于0.10%，该高纯度中间体I可用于制备得到高纯度吡仑帕奈。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种高纯度吡仑帕奈中间体的制备方法。

背景技术

吡仑帕奈（perampanel）是一种非竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸（AMPA）受体拮抗药，用于对12岁以上、伴有或不伴有继发性全身大发作的部分发作癫痫病患者进行辅助治疗。

5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮（以下简称为中间体I）是制备吡仑帕奈的重要中间体。制备中间体I的起始化合物III为高沸点油状液体(1.00 mmHg，104^oC)，难以通过常规精制手段进行纯化。在现有工艺条件下起始化合物III纯度仅有70~80%，并且含有聚合杂质IV和杂质V。杂质IV和V在水解步骤中分别衍生为杂质IV-a、杂质IV-b和杂质V-a。结构式如下：

衍生杂质IV-a、杂质IV-b和杂质V-a与吡仑帕奈中间体I结构相似，难以通过柱层析、重结晶方法等纯化手段除去，该类聚合物可以衍生在成品吡仑帕奈中，并且在后续制备工艺中呈富集增加趋势，降低成品吡仑帕奈质量，易引起不良反应。对于原料药来讲，起始原料的质量往往对合成工艺和终产品质量有较大影响。根据质量源于设计(QbD)的研究理念，有必要在源头控制上述杂质。

发明内容

本发明为解决上述技术问题，提供一种高纯度吡仑帕奈中间体的制备方法。

本发明是采用以下技术方案得以实现的。

一种高纯度吡仑帕奈中间体的制备方法，包括以下步骤：

S1.将起始化合物III与酸在反应溶剂中反应成盐制得中间体II；

S2.将中间体II水解制得吡仑帕奈中间体I，所述吡仑帕奈中间体I为5-(2-吡啶基)-1,2-二氢吡啶-2-酮；反应过程如下：

进一步的，步骤S1中，所述酸选用有机质子酸，有机质子酸的pKa为1~5。

更进一步的，所述有机质子酸选自草酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲磺酸中的一种或几种的混合物。

进一步的，步骤S1中，酸与起始化合物III的摩尔比为(0.5~4.0):1。

进一步的，中间体II中，酸的数量n=0.5~2。

进一步的，步骤S1中，所述反应溶剂为酯类溶剂和/或醚类溶剂、低级醇和水的混合物。

更进一步的，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种或两种的混合物。

更进一步的，所述醚类溶剂选用乙二醇二甲醚。

更进一步的，所述低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物。

更进一步的，酯类溶剂和/或醚类溶剂、低级醇和水的体积比为(5~15):(0.5~3):(0.25~1)，优选为(5~9):(0.5~2):(0.25~1)。

进一步的，步骤S1中，反应温度为20~80℃，反应时间为1~5小时。

进一步的，步骤S2中，反应结束将反应液pH调至7.0~8.0析晶。