[发明专利]On-DNA-γ-羟基胺类化合物及其制备方法

说明书

本发明提供了On‑DNA‑γ‑羟基胺类化合物及其制备方法，属于基因编码化合物库构建领域。本发明On‑DNA‑γ‑羟基胺类化合物是式I所示化合物。本发明合成On‑DNA‑γ‑羟基胺类化合物的方法对DNA损伤小，普适性好，操作简单，条件温和。On‑DNA‑γ‑羟基胺类化合物收率高，而且产物中的DNA完整性好。本发明丰富了在DNA上合成编码化合物库的化学反应类型，建立了构建新的γ‑羟基胺骨架的基因编码化合物库的方法，在先导药物开发中具有非常好的应用前景。

技术领域

本发明属于基因编码化合物库构建领域，具体涉及一种On-DNA-γ-羟基胺类化合物及其制备方法。

背景技术

经过许多年的应用、发展与完善，高通量筛选已经建立起了高度自动化、完善的筛选流程，以及与之相伴的提升的化学分子库的质量和增长的化合物数量，是国际上主流的药物研发公司获得标靶蛋白的先导化合物的重要途经。但是，基于单个分子的传统高通量筛选存在化合物库数量有限、筛选周期较长、成本高等缺点，越来越不能满足新药研发的需求。

Brenner和Lerner于1992年创造性地提出可以使用基因编码化合物库技术(DELT)来进行生物活性化合物筛选的方法。DELT的原理是用不同特定序列的基因片段来标记反应过程中的每一个小分子化合物，用组合化学的策略，通过使用拆分、合并(split and pool)的方法，利用有限的成本和时间，大量合成百万级至百亿级连接有特定基因序列的化合物文库。然后将所得化合物的混合物与蛋白质靶标一起孵育，通过洗去没有与蛋白质靶标结合的化合物而达到物理分离并找到具有高结合亲和力的化合物。孵育靶标蛋白质所需的基因编码化合物库只需极其小的剂量规模(微克级)，而且可以在很短时间内(比如1天内)进行。同时，DELT技术还可以轻松地在不同条件下进行多项筛选实验。DNA编码的化合物库(DELs)目前已成为发现新的蛋白配体的普遍方法(1.Goodnow,R.A.；Dumelin,C.E.；Keefe,A.D.DNA-encoded chemistry:Enabling the deeper sampling ofchemicalspace.Nat.Rev.Drug Discov.2016；2.Neri,D.；Lerner,R.A.DNA-Encoded ChemicalLibraries:A Selection System Based on Endowing OrganicCompounds withAmplifiable Information.Annu.Rev.Biochem.2018,87,479–502)。与传统化学相比，通过高通量筛选，DELs在成本、产出以及构建更大的化学空间上具有很大的优势，极大地增加了化合物库的数量和多样性。

为了进一步提升化合物库的化学空间，基因编码化合物库技术目前最主要的工作之一是开展在DNA上能够适用的化学反应(简称On-DNA化学反应)的开发。目前已经有一些On-DNA化学反应被报道。例如上海药明康德新药开发有限公司(申请号为CN201910609569.0的中国专利申请)公开了一种通过Suzuki偶联反应得到On-DNA芳烃化合物的方法：以On-DNA芳基卤代物为底物，在Pd催化剂、配体和碱的存在下，与有机三氟硼酸钾试剂反应制得On-DNA芳烃化合物。该方法增加了On-DNA芳基卤代物的DNA编码化合物库的多样性，反应产率高，底物普适性广，条件温和，操作方便，适合于多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。成都先导药物开发股份有限公司(申请号为CN201910590679.7的中国专利申请)公开了一种合成On-DNA芳基苄位取代类化合物的方法，该方法以On-DNA醛类化合物为原料，与吲哚在碱性条件下反应生成On-DNA吲哚醇类化合物，然后将On-DNA吲哚醇类化合物在酸性条件下被1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙酯还原成吲哚烷基化类化合物。能够在基因编码化合物库上实现的化学反应的种类越多，条件越丰富，在进行基因编码化合物库的设计和和合成时选择才越多，得到的化合物库的多样性也会越丰富。但是，目前公开报道的On-DNA化学反应种类仍然有限，还无法满足开发先导化合物发现的广泛需求。