[发明专利]一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用，本发明的白藜芦醇衍生物：3'‑(吡啶‑4‑基)白藜芦醇(BG‑7)，其结构式如下所示：其具备明显的促进晚幼红细胞脱核的活性，可以通过促进晚幼红细胞的细胞周期脱离使其脱核，进而提升体外成熟红细胞的生产效率，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

输血是临床上治疗慢性贫血或大出血的重要手段。近年来由于传染病(例如COVID-19)传播的增加、人口老龄化以及其他的献血资格限制，使得血液供需失衡，血液短缺已逐渐成为了一场潜在的全球危机。基于血液短缺带来的困境，科学家们渴望寻找一种人造血液策略以应对这一挑战。目前，关于人造血的研究方向主要有三类，分别是碳氟化物乳剂、人工合成血红素与血红蛋白以及利用自体干细胞培养功能性红细胞；前两者作为人工合成产品，具有稳定性差和不能运输营养成分等性质限制，仍无法与天然红细胞比拟；因此，体外培养功能性红细胞(RBCs)，已成为一类备受瞩目的应对策略；该策略可最大限度地减少血液传播病原体感染的风险，在严格的质量控制下更容易获得，并且规避了免疫不相容的风险。

在哺乳动物中，成熟的红细胞是经红细胞生成(erythropoiesis)这一精细调节过程产生的，该过程始于造血干细胞(hematopoieticstemcells，HSCs)向巨核-红系祖细胞(megakaryocyte–erythroidprogenitorcells，MEPs)的转化。在红细胞形成末期，成红细胞经历4至5次细胞分裂，该过程中会出现染色质逐渐凝结，组蛋白释放，细胞周期退出，细胞核极化等生命现象，随后成红血细胞会排出浓缩的细胞核，形成网织红细胞(reticulocytes，Retics)，最终残留的RNA降解外排后，进一步成为成熟红细胞(redbloodcells，RBCs)。红系祖细胞体外培养系统是一个动态的、严格调控的过程，目前已发现多个因素和信号通路影响或参与了红系祖细胞的脱核过程，但其机制仍未明确。迄今为止，造血干细胞/祖细胞(hematopoieticstem/progenitorcells)，胚胎干细胞(embryonicstemcells)以及诱导多能干细胞(inducedpluripotentstemcells)已被用作体外制备RBCs的起始材料。然而，由于脱核率不高，成熟红细胞的大规模生产尚未实现。因此，迫切需要研究一种有效的促红细胞脱核剂来提高脱核率，以增大体外RBCs的产量，进而服务临床。

发明内容

本发明的目的是提供一种白藜芦醇衍生物及其制备方法和应用，解决现有的体外培养功能性红细胞过程中脱核率不高的难题。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

本发明的第一个方面，提供一种白藜芦醇衍生物，包括下式(I)的化合物：

本发明的第二方面，提供一种上述的白藜芦醇衍生物的制备方法，制备路线为：

其中，

a步骤为：将3，5-二甲氧基溴苄和亚磷酸三乙酯混合于圆底烧瓶中，然后在140℃下反应得中间体1；

b步骤为：将中间体1，在冰浴下溶解于N，N-二甲基甲酰胺，先后加入甲醇钠和3-溴-4-甲氧基苯甲醛，然后在室温下经Horner–Wadsworth–Emmons反应得中间体2；

c步骤为：氩气保护下，将中间体2、4-三正丁基锡基吡啶和Pd(PPh₃)₄，分散在无水N，N-二甲基甲酰胺中，100℃下经Stille反应得中间体3；

d步骤为：氩气保护下，将中间体3溶解于二氯甲烷中，随后滴加BBr₃的DCM溶液(1M)，20℃脱甲基得目标化合物BG-7。