[发明专利]依达拉奉与冰片包合物的鼻腔给药用温敏原位凝胶

说明书

本发明公开了一种依达拉奉与冰片包合物的鼻腔给药用温敏原位凝胶，是以依达拉奉和冰片包合物为活性物质，与温度敏感型凝胶材料、增溶剂和水制成的；依达拉奉与冰片质量比为1:1～3:1；每100mL鼻腔给药用温敏原位凝胶含有23～26g冰片包合物、20～24g温度敏感型凝胶材料、28～32mL增溶剂；温度敏感型凝胶材料选自泊洛沙姆407；增溶剂选自PEGsubgt;400/subgt;。冰片通过羟丙基‑β‑环糊精包合后，不仅能大大提高冰片溶解性，还可以减少其刺激性气味；在PEGsubgt;400/subgt;的增溶作用下，依达拉奉溶解度得以大幅提升，能够满足鼻腔给药剂量小的要求。鼻腔给药用温敏原位凝胶制剂延长了药物在鼻腔内滞留时间，提高了药物生物利用度。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种依达拉奉与冰片包合物的鼻腔给药用温敏原位凝胶制剂及其制备方法。

背景技术

中风是全球第二大死亡原因，也是致残的主要原因，其发病率随着人口老龄化的加剧呈不断上升趋势。在发展中国家，年轻中风患者更加普遍，其中，缺血性脑卒中占据更大比例。缺血性脑卒中不仅给人类的健康和生命带来了危害，还给千万家庭以及社会造成沉重的负担。因此，研究并开发可以有效治疗缺血性脑卒中的药物具有重大的临床价值和社会意义。

缺血性脑卒中是由多种原因引起的局灶性脑血管血液供应不足，从而导致脑组织缺血或缺氧性的病变坏死，临床上约80％的缺血性脑卒中是由于脑动脉阻塞导致大脑特定区域的血液供应减少而引起的。目前主要采取静脉溶栓、动脉取栓以及神经保护等手段应对缺血性脑卒中。其中，静脉溶栓采取激活纤维蛋白溶酶原以快速溶解血栓、减少血小板的聚集来实现堵塞血管再通的溶栓治疗，虽然能够有效地恢复脑梗死区域的血液循环，改善缺血区域的供血，但是患者时常错过最佳的治疗时间窗，使用溶栓治疗可能会显著增加患者出血风险。采取动脉取栓治疗不仅需要患者的整体身体情况可耐受手术，还需要相关专业设备的支持，除了风险大、耗时长外，操作起来难度也大，因此只有少数情况符合的患者和具备能够实施动脉取栓条件的医院。脑卒中常用的治疗药物除了溶栓药物外，还有降纤药物、抗凝药物以及神经保护药物。降纤与抗凝治疗的主要目的是将已生成的血栓溶解以及预防血栓的再发生，从而起到防治缺血性脑卒中的作用；而神经保护药物主要是干预半暗带的瀑布级联效应。缺血性脑卒中的发生是由多种复杂的因素和机制导致的，该病理生理学过程异常复杂，其中涉及细胞兴奋性毒性、梗死区周围缺氧去极化、细胞内钙水平升高、能量衰竭、大量自由基生成和神经炎症等机制，多种机制彼此交联形成恶性循环。由此可见，如果要想有效调控这一复杂的恶行级联过程，使用单一机制药物根本无法实现，需要具有多重作用的药物联合治疗缺血性脑卒中。

依达拉奉右莰醇注射液(商品名为先必新)于2020年在我国获批上市，区别于以往的依达拉奉注射液，其增加了右莰醇，两种活性成分以质量比4:1组成。先必新治疗急性缺血性脑卒中的Ⅲ期临床研究结果提示，与单独使用依达拉奉相比，先必新对急性缺血性脑卒中患者有更好的预后效果。

依达拉奉(edaravone,EDA)，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，含有一个具有亲脂性的基团，其BBB的透过率为60％。EDA具有烯醇式、酮式、氨式3种互变异构体，其中烯醇式的EDA可转化成阴离子形式，在一般情况下，EDA以中性和阴离子形式的混合物存在，依达拉奉阴离子能与脑缺血区域产生的活性氧(ROS)发生反应，它通过给自由基一个电子，生成无害的ROS阴离子和自由基活性较低的依达拉奉自由基，从而起到清除自由基的作用；EDA还可以通过抑制单线态氧的生成，从而抑制受损脑组织的脂质过氧化；除此而外，还可以降低星型胶质细胞和胶质细胞的活化，显著减少炎症细胞因子的生成，从而呈现出神经保护功能。研究表明，EDA能够显著改善缺血性脑卒中模型动物的神经缺陷症状，减小脑梗死面积并降低脑损伤程度。