[发明专利]化合物ATV014在制备用于治疗新冠病毒感染的产品中的用途

说明书

化合物ATV014或其药学可接受的盐在制备用于预防、缓解或治疗SARS‑CoV‑2感染，或其同源变异病毒的复制或繁殖及其所产生的细胞病变效应的产品中的用途，所述化合物具有如下结构：

本申请是申请日为2021年9月15日，申请号为202111083730.9，发明名称为“一种治疗病毒感染的核苷类化合物及其用途”的申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及药学技术和病毒感染疾病技术领域。具体涉及一种核苷衍生物、其前药和/或其药学上可接受的盐，及其组合物和用途。

背景技术

新冠病毒是一种具有包膜的单链RNA病毒，为β属冠状病毒。与SARS和MERS类似，SARS-CoV-2基因组编码非结构蛋白：3C样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease，3CLpro)、木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain-likeprotease，PLpro)、解旋酶(helicase)和RNA依赖RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)；结构蛋白：如棘突糖蛋白(spikeglycoprotein)和附属蛋白(accessory proteins)。新冠病毒的表面棘突糖蛋白与人体细胞表面血管紧张素转换酶(ACE2)受体的结合从而感染人的呼吸道上皮细胞。病毒在进入宿主细胞后解体，将核衣壳和病毒RNA释放到细胞质中，病毒RNA 5′末端开放阅读框(ORF1a/b)将编码多聚蛋白质(pp1a和pp1ab)，它们对病毒复制所需酶的加工、成熟起重要作用。pp1a和pp1ab可被木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)和3C样蛋白酶(3CLpro)裂解，产生非结构蛋白，包括RNA依赖性RNA聚合酶和解螺旋酶等，它们对于新冠病毒的转录和复制的起着关键的作用。目前，冠状病毒识别受体的表面棘突糖蛋白、参与复制及转录过程的重要蛋白3CLpro、PLpro与RdRp是四个十分具有抗病毒药物研发吸引力的靶点。

新型冠状病毒SARS-CoV-2的多个变异毒株近期引起了广泛重视。其中Delta变体，也称为B.1.617.2，被世界卫生组织(WHO)列为“关注的变体”。Delta变异毒株的传染性和致病性增强，其病毒载量是之前原始病毒的1260倍，且可能导致更严重的疾病。尽管全球已接种超过27.6亿剂疫苗，但快速突变的SARS-CoV-2，尤其是Delta变体的疫苗有效性仍然令人担忧。

关于新冠疫苗的研发，12月2日，英国首先批准了辉瑞和BioNTech新冠疫苗的紧急使用权。一方面此款疫苗的普遍使用效果还未得知，另一方严格的低温保存要求对其广泛使用带来了极大的不便。

关于新冠药物研发，目前瑞德西韦是美国FDA唯一批准的新冠用药。瑞德西韦(Remdesivir)是一个腺苷类似物的单磷酸氨甲酯前药，起初为吉利德公司开发的抗埃博拉病毒药物。瑞德西韦作为RdRp抑制剂，在细胞层面表现出了抗新冠病毒的活性，但经临床试验表明，瑞德西韦在人体上并没有显著的降低死亡率。且由于临床使用剂量已接近安全剂量，一些明显的副作用不得不引起关注。

通过申请人前期对瑞德西韦及其前提化合物GS-441524的研究(Li，et al.，J.Med.Chem.2020)，发现GS-441524在小鼠体内的活性测试中产生了优于瑞德西韦的抗病毒作用。化合物GS-441524虽然与瑞德西韦的作用机理类似，但其显示了更好的安全性。因此，申请人已申请了描述化合物GS-441524在预防、缓解和/或治疗SARS-CoV-2的药物的应用专利(申请号或专利号202011000517.2)。

后期通过对GS-441524进行药代动力学分析，发现其生物口服利用度很低，只能以注射液形式使用。因此，寻求GS-441524的可口服的低毒性核苷衍生物或前药研究将具有重大意义。

发明内容

发明概述