[发明专利]PDE4B抑制剂在制备预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的应用

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及PDE4B抑制剂在制备预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的应用。本发明提供了PDE4B抑制剂在制备预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的应用。本发明所述PDE4B抑制剂的药物安全性已经被证实，PDE4B抑制剂通过降低机体细胞中的PDE4B的活性或阻止PDE4B分子与其特异性催化底物cAMP的结合预防和/或治疗肺动脉高压。本发明具体实施例采用SU5416皮下注射联合低氧诱导建立肺动脉高压大鼠模型试验证明：PDE4B抑制剂可改善大鼠的肺动脉高压。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及PDE4B抑制剂在制备预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的应用。

背景技术

肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是一种进行性疾病，其特征是肺血管阻力增加和肺动脉压持续升高，最终导致右心衰竭和死亡。PH与导致肺血管阻塞和僵硬的肺血管重塑有关，内皮细胞的增殖、迁移在PH肺血管重构中发挥重要作用。目前用于治疗PH的方法主要依赖于通过刺激肺血管平滑肌细胞的扩张来降低血管阻力，仍然缺乏缓解或延缓血管重塑的治疗策略。作为第二信使，环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)与涉及心血管疾病的多种信号通路有关。特别是在PH中，作为一氧化氮(NO)和前列环素(PGI₂)下游的cAMP和cGMP信号传导的异常是一个重要的疾病标志。

磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDE)是水解cAMP和/或cGMP的酶超家族，该超家族分为11个亚家族(PDE1-PDE11)。它们在酶的特性、调节信号和细胞/亚细胞的表达方面不同，因此调节不同的环核苷酸信号分子和不同的生物反应。PDE4和PDE5是肺组织中的两种主要PDE，它们分别水解cAMP和cGMP。PDE5抑制剂，如西地那非(Sildenafil)和他达拉非(Tadalafil)，已在临床上用于治疗PH。PDE4B抑制剂应用于治疗PH还未见报道。

发明内容

本发明提供了PDE4B抑制剂在制备预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的应用，本发明的药物能够有效预防和/或治疗肺动脉高压。

为了解决上述问题，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了PDE4B抑制剂在制备预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的应用。

优选的，所述药物用于降低机体细胞中的PDE4B的活性和/或阻止PDE4B分子与其特异性催化底物cAMP的结合。

优选的，所述PDE4B活性包括PDE4B催化水解cAMP的化学反应的能力。

优选的，所述药物中PDE4B抑制剂的有效作用剂量为0.514～3.2mg/kg/d。

优选的，所述肺动脉高压包括动脉性肺动脉高压、左心疾病导致的肺动脉高压、慢性肺部疾病导致的肺动脉高压、低氧导致的肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、梗阻性的肺动脉高压或未明多因素的肺动脉高压。

优选的，所述预防和/或治疗肺动脉高压包括1)～4)中的一种或几种：

1)升高肺动脉收缩期加速时间/肺动脉收缩期射血时间；

2)降低右心室收缩压；

3)降低右心肥厚指数；

4)降低肺血管中膜厚度。

本发明提供了一种用于预防和/或治疗肺动脉高压的组合物，包括第一组分和第二组分；

所述第一组分包括PDE4B抑制剂；

所述第二组分包括PDE5抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列环素类药物、前列环素受体激动剂和鸟苷酸环化酶激动剂中的一种或多种。

本发明提供了上述技术方案所述组合物在制备预防和/或治疗肺动脉高压的药物中的应用。