[发明专利]人脐带间充质干细胞亚群在衰老卵巢功能改善和卵巢早衰治疗中的应用

说明书

本发明公开了一种人脐带间充质干细胞亚群在衰老卵巢功能改善和卵巢早衰治疗中的应用，本发明发现LRP1高表达细胞亚群是脐带间充质干细胞中，主要分泌细胞因子、生长因子、趋化因子以及胞外分泌糖蛋白等的细胞亚群，分别为细胞因子IL1β、CCL2、IGFBP4和IGFBP5、生长因子FGF7、趋化因子CXCL1和CXCL8以及胞外分泌糖蛋白A1BG和THBS2。本发明还证实了高表达的LRP1细胞亚群可以更高效地改善衰老卵巢功能、提高卵母细胞质量以及改善颗粒细胞线粒体功能，明确了人脐带间充质干细胞亚群中可以高效治疗卵巢早衰和改善卵巢功能的特定细胞亚群，为间充质干细胞治疗卵巢早衰以及改善衰老卵巢功能提供了一条更高效的治疗途径。

技术领域

本发明涉及干细胞技术领域，具体地说，是关于人脐带间充质干细胞亚群在衰老卵巢功能改善和卵巢早衰治疗中的应用。

背景技术

据流行病学统计，世界范围内卵巢早衰的发病率为1％-3％，由于近年来环境污染恶化、生活节奏加快所引起育龄期女性心理压力加大且运动量下降、以及各种医源性和自身免疫紊乱等因素，卵巢早衰的发病率逐年上升且趋于年轻化。卵巢早衰表现为女性在40岁前卵巢功能衰退的临床综合征，不仅会降低女性的生殖功能，还会导致不孕、更年期症状、心血管问题等，生活质量明显下降。生育力受年龄和卵巢储备功能的双重影响。据统计，已经过了最佳生育年龄，属高龄生育女性，即生育年龄＞35岁，此时1年内受孕率为75％，而年龄＞40岁时的受孕率仅为35岁时的一半，卵巢功能的衰退及卵子的老化严重影响女性生育能力。

目前在临床上治疗卵巢早衰的方法主要是激素替代治疗，但其仅能缓解围绝经期症状，对其它情况如生育力的改善证据不足，且无法从根本上挽救早衰的卵巢，反而长期外源性激素会增加患乳腺癌、子宫内膜癌及心血管疾病和中风的风险。而间充质干细胞(MSCs)可通过旁分泌途径分泌多种细胞因子和生长因子，调节微环境免疫细胞功能，促进卵巢功能修复；改善线粒体功能，降低氧化应激反应；上调抗凋亡蛋白和下调促凋亡蛋白的表达，增加DNA修复酶PARP表达，从而抑制颗粒细胞凋亡，减慢卵泡闭锁过程，促进卵泡发育；改善卵巢组织内微环境，恢复受损卵巢组织的血供，减轻间质纤维化，进而改善卵巢功能。但体外培养的间充质干细胞(MSCs)具有高度异质性及表型不稳定性，是一个混合的细胞群体，存在不同分化潜能及功能的细胞亚群，且不同亚群分泌的细胞因子的表达谱也不同。MSC的异质性极大阻碍其在临床疾病中的研究和应用。在影响临床疗效的诸多因素中，选择更有效的特定MSC亚群、筛去功能失调的MSC亚群组成或是提高MSC治疗效果的关键因素。关于MSC治疗卵巢早衰虽然有一些报道，但并未对MSC的异质性进行深入探究，且暂未对MSC特定亚群改善卵巢早衰的机制展开研究。因此，不同MSCs亚群对于卵巢早衰的治疗效果及机制目前仍然不太清楚。因此对间充质干细胞异质性进行深入分析并寻找可以高效治疗卵巢早衰或改善卵巢功能的细胞亚群具有十分重要的意义。

中文专利CN115737681A，公开日2023.03.07，公开了一种人源脂肪间充质干细胞或其制剂在制备治疗和/或改善卵巢早衰的药物中的应用，属于干细胞技术领域。该人源脂肪间充质干细胞或其制剂能够通过归巢、促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、分化为卵巢组织、自分泌和旁分泌、抗炎和免疫调节、调控基因、调节自噬等多种方式修复组织损伤，促进器官功能恢复的方式，改善卵巢早衰功能。该人源脂肪间充质干细胞或其制剂能一定程度上增加动物血清中VEGF含量、改善卵泡质量、改善卵巢功能的作用，在临床上具有广泛的前景。另一中文专利CN110638834A，公开日2020.01.03，公开了一种用于改善卵巢早衰的干细胞外泌体复合制剂及其应用。本发明所提供的干细胞外泌体复合制剂由人子宫内膜干细胞外泌体与人脐带间充质干细胞复合组成，选用人子宫内膜干细胞作为干细胞外泌体来源，经培养后收集外泌体，并与一定量的、高活性的人脐带间充质干细胞混合使用，将外泌体和干细胞的功能发挥至最大化，能有效的改善卵巢生理机能，延缓卵巢衰退。

而目前关于本申请中的人脐带间充质干细胞亚群在衰老卵巢功能改善和卵巢早衰治疗中的应用还未见报道。

发明内容