[发明专利]小分子硼药、及其制备方法、药物组合物和其应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及小分子硼药、及其制备方法、药物组合物和其应用。小分子硼药选自下述结构式所示化合物或其药学上可接受的盐：，其中，R选自取代芳香基、取代杂芳基和取代烷基中的任意一种。该小分子硼药易于制备、成本低，与FDA批准的小分子硼药BPA相比，具有更加良好的水溶性，并在肿瘤的硼中子俘获治疗(BNCT)中的应用中展现出了比目前临床广泛使用的果糖‑BPA更好的治疗效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及小分子硼药、及其制备方法、药物组合物和其应用。

背景技术

硼中子俘获治疗(Boron Neutron Capture Therapy，简称BNCT)的原理为：首先将无放射性的¹⁰B在肿瘤组织中聚集，之后对肿瘤组织进行热中子照射，核反应产生的⁴He²⁺(α粒子)和⁷Li³⁺粒子具有很高的辐射能量和极短的辐射范围(分别为9μm和5μm)，其杀伤作用仅限于摄取¹⁰B的细胞，从而选择性地杀死目标细胞，对未摄取¹⁰B的正常组织损伤极少。此，BNCT可以被用于选择性照射肿瘤，同时最小化对非恶性组织的辐射损伤。

BNCT成功的关键是将足量的硼药高选择性地递送至肿瘤细胞内部，目前，BNCT虽然有(L)-4-二羟基硼苯丙氨酸(BPA)和硫基十二硼烷二钠盐(BSH)两种药物被FDA批准作为临床试验硼药。但这两种小分子硼药具有肿瘤选择性差、水溶性差、血液半衰期短、肿瘤组织药物富集度低以及滞留时间短的缺点，严重限制了BNCT的效果。因此，开发具有更好的靶向作用以及肿瘤富集能力的小分子硼药对于提高临床肿瘤BNCT疗效至关重要。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供小分子硼药、及其制备方法、药物组合物和其应用。本发明实施例提供一种新的小分子硼药，其易于制备、成本低，与FDA批准的小分子硼药BPA相比，具有更加良好的水溶性，并在肿瘤的硼中子俘获治疗(BNCT)中的应用中展现出了比目前临床广泛使用的果糖-BPA更好的治疗效果。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明提供一种小分子硼药，其选自下述结构式所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R选自取代芳香基、取代杂芳基和取代烷基中的任意一种。

在可选的实施方式中，R选自下述结构式所示基团中的任意一种：

以及其中，R₁和R₂分别独立选自取代烷基，R₃选自取代或未取代烷基，R₄选自取代杂芳基，R₅选自氢、取代杂芳基、取代烷基、取代芳基和取代羰基中的任意一种，R6选自多羟基取代烷基。

在可选的实施方式中，R₁和R₂分别独立选自C1-C8取代烷基，优选为C1-C5取代烷基，优选为C2-C4取代烷基；

优选地，R₁和R₂的取代烷基中取代基分别独立选自羧基、胺基、卤素、羟基和醚键中的至少一种；

优选地，R₃选自C1-C10取代或未取代烷基，优选为C1-C5取代或未取代烷基；

优选地，R₃选自甲基、乙基、异丙基、异丁基和叔丁基中的任一种；

优选地，R₄选自其中，X表示卤素，R₇表示氨基、伯胺基、仲胺基和叔胺基中的任意一种；