[发明专利]聚合物载体及其载药胶束和药物组合物

说明书

本发明公开了一种具有式I结构的聚合物载体，其中，x为40～400的整数，y为10～30的整数；其通过静电作用高效负载阿霉素等抗肿瘤药物，进一步形成载药胶束。丰富了载药形式，显著提高了药物的载药量(最高可达24.6％以上)，载药胶束具有多种药物释放响应机制，能够高效、靶向、可控地在体内递送及释放药物，提升药物的治疗效果，在肿瘤等治疗中具有良好的应用前景。同时，简化了载体的结构修饰，制备操作性、重复性强，无需特殊设备和操作条件。

技术领域

本发明涉及一种聚合物载体及其载药胶束和药物组合物，尤其涉及一种具有pH和氧化还原双响应的聚合物载体及其载药胶束和药物组合物。

背景技术

化疗是癌症的主要治疗方法，通常需要与其他治疗方法结合使用，以提高癌症治愈率。然而大多数抗癌药物由于水溶性差、选择性低，对健康细胞副作用严重，临床效果不理想。此外，过度使用这些化疗药物也会引起细胞耐药。聚合物胶束具有增加药物溶解度、改善药代动力学以及通过增强渗透保留效应(EPR)而优先在肿瘤部位聚集等优点，因此被广泛应用于纳米药物载体。与其他聚合物胶束相比，多肽胶束因其优良的生物相容性、无毒副作用和无免疫原性而受到广泛关注。此外，多肽很容易通过未决官能团的化学反应进行修饰，并通过靶向配体偶联赋予载体靶向性。然而以上设计思想均需要对其进行复杂的化学修饰。

CN104086721A和CN104031270A均公开了一类mPEG-PBLG-胺类嵌段的共聚物，由于肿瘤组织内的低pH值环境，共聚物载体和阿霉素药物均将转变为带有正电荷的形式，因此载体与药物之间较难实现静电吸附载药，以上载体并不适宜碱性抗肿瘤药物的负载和递送。

发明内容

发明目的：为解决现有抗肿瘤药物递送载体存在的载药模式单一、载药量低等问题，本发明旨在提供一种可通过静电吸附作用载药并具有pH和氧化还原双响应的聚合物载体及其载药胶束和药物组合物。

技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的聚合物载体具有式I的结构，

其中，x为40～400的整数，y为10～30的整数。

上述聚合物载体的数均分子量优选为18126～36126，重均分子量优选为4000～5000、更优选为4106。上述结构中x优选为40，y优选为13。

上述聚合物载体以端氨基聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)为外壳，可避免体内内皮网状系统(RES)的识别及蛋白吸附，起到“隐形”的作用，形成的可清除的二硫键为载体的中间部分，可避免药物突释，以延长在体内的循环时间；以对pH高度敏感的聚(L-谷氨酸)(Poly-(L-Glutamic acid)，PLG)作为内核，可控制药物在胞内的释放。同时，具有pH和氧化还原双响应性能，能够通过静电相互作用高效负载抗肿瘤药物并形成载药胶束，即在肿瘤组织内的低pH值环境中，聚合物载体中的羧基显现负电性，阿霉素等药物结构中的氨基显现正电性，两者因具有相反电性而发生静电吸附作用。在正常的生理环境中保持良好的稳定性，在肿瘤微环境中的酸性以及高谷胱甘肽浓度作用下，二硫键断裂并打破胶束与药物之间的静电平衡，将药物释放到肿瘤细胞中，进而杀死肿瘤细胞，显著提高了癌症治疗中的药物递送效果，增强了药物的抗肿瘤能力并较少了药物对正常细胞的毒副作用。

上述聚合物载体的制备方法包括以下步骤：

1、制备γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐

在氮气保护下，向含有谷氨酸苄酯、三光气和环氧丙烷的烧瓶中加入有机溶剂后搅拌反应直至溶液变澄清，然后对其进行结晶处理，制得γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。

其中，γ-谷氨酸-L-苄酯、三光气和环氧丙烷的摩尔比为2:1:8，反应温度为室温，反应时间为1.5-3小时，有机溶剂为THF、DMF或DMSO。