[发明专利]一种药物组合物及其在制备防治眼部新生血管性疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了一种药物组合物及其在制备防治眼部新生血管性疾病药物中的应用。所述药物组合物包括直接抑制RUNX1/CBFB依赖性反式激活的RUNX1直接抑制剂Ro5‑3335与高效入胞、性质稳定的RUNX1mRNA翻译过程抑制剂DNA核酸四面体‑siRNA复合物；本发明的药物组合物可更加有效减少RUNX1的表达，阻止眼部新生血管的生成，具有显著的协同作用，并且还能够促进生理性血管的生成，从而改善视网膜无灌注区面积，且无明显的药理毒性，可用于预防和/或治疗眼部新生血管性疾病。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，具体地，涉及一种药物组合物及其在制备防治眼部新生血管性疾病药物中的应用，尤其涉及一种针对Runt相关转录因子(RUNX1)基因位点的药物组合物及其在制备预防和/或治疗眼部新生血管性疾病药物中的应用。

背景技术

眼底新生血管是众多眼底疾病的病理基础，一般发生于缺血缺氧的视网膜脉络膜组织，常见于糖尿病性视网膜病变、湿性老年相关性黄斑变性、早产儿视网膜病变、脉络膜新生血管、视网膜中央/分支静脉阻塞、高度近视视网膜病变、中心性浆液性视网膜病变等。有数据显示眼底新生血管性疾病患者人数在4000万以上，且随着人口老龄化程度加重，患者人数还在不断上升。该病患者视力普遍低下，严重影响患者的生活质量，造成巨大的家庭及社会经济负担。

该病主要的原因在于各种因素引起的视网膜缺血缺氧，刺激血管内皮生长因子(VEGF)等血管生成因子的产生，导致异常的新生血管形成。不同于发育过程中生理性的血管发生，眼底新生血管的血管壁结构薄弱，通透性高，会导致渗漏、出血、组织水肿等一系列改变，最终严重影响视力。目前控制视网膜新生血管形成的方法是通过高频的眼内注射VEGF抑制剂，如VEGF单抗或VEGFR竞争性结合蛋白，抑制VEGF的功能。这一方法虽可抑制新生血管的形成，但需要反复多次的给药，且不能解决视网膜缺血缺氧的问题，属于治标不治本。

近年来，有研究(Identification of RUNX1as a Mediator of AberrantRetinal Angiogenesis[J].Diabetes,2017:1950-1956.)发现了一种视网膜新生血管形成或视网膜异常血管生长的新型治疗靶点—RUNX1。RUNX1是一种转录因子，由1个RUNX1基因编码的α亚基和1个CBFB基因编码的β亚基组成。Runt结构域介导其中一个亚基直接与DNA结合，另一个则是非DNA结合亚基，被称为核心结合因子β(core binding factorβ，CBFβ)，RUNX1和CBFβ形成的异二聚体增加了RUNX1的DNA亲和力，可以激活或抑制目标基因的表达。在病理性新生血管组织，如PDR的血管膜、脉络膜新生血管膜等，均可检测到异常的RUNX1高表达，而正常血管中RUNX1无表达。在体外，抑制RUNX1可减少C-PVR细胞的增殖，并且在抑制了新鲜分离的人PVR膜的生长。对于某些特定视网膜病变的眼病来说，通过抑制RUNX1来抑制异常血管形成可能是一种靶向性更强的治疗方法。已有研究在动物实验中证实玻璃体腔注射Ro5-3335(RUNX1-CBFβ相互作用抑制剂)可减少新生血管的面积，然而无法改善视网膜无灌注区面积。且Ro5-3335高剂量应用可能会产生药物毒性作用。探索新的RUX1调控方法具有重要的临床意义。

由于DNA纳米结构具有广泛的生物学功能，DNA纳米技术已被开发并应用于各种领域。DNA四面体(Tetrahedral DNA Nanostructures，TDNs)是一种由4条单链DNA通过变性和复性进而通过链间碱基互补配对形成的一种四面体结构，它易于合成，结构稳定，生物兼容性高，具有稳定结构和优异机械性能，已被广泛应用于各种生物领域。在先的专利对于TDNs在眼科疾病中的用途进行了公开，如专利CN109646450B中披露了TDNs在制备治疗角膜损伤的药物中的用途，专利CN112007044B中公开了TDNs-miR155复合物及其在制备预防或治疗湿性黄斑病变的药物中的用途，专利CN112843085B中公开了TDNs-miR22复合物及其在制备治疗视神经损伤的药物中用途。目前尚未见TDNs与siRNA复合物在眼科疾病中的治疗应用。

发明内容