[发明专利]一类NO供体型HDAC抑制剂、组合物及其用途

说明书

本发明属于医药化学领域，具体公开了一类NO供体型HDAC抑制剂、组合物及其用途，所述抑制剂为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或氘代物。本发明还公开了包含该类抑制剂的药物组合物，所述抑制剂可以用于制备抗肿瘤、阿尔茨海默症和/或自身免疫性疾病等药物。并且本发明制备的化合物均具有HDAC抑制活性，经药效学实验表明，本发明所涉及的化合物可用作肿瘤、阿尔茨海默症和/或自身免疫性疾病等的治疗药物。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，特别涉及一类NO供体型HDAC抑制剂、组合物及其用途。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在表观遗传调控中发挥着重要作用，能够通过促进组蛋白或非组蛋白的N末端赖氨酸残基去乙酰化调控基因表达。HDACs家族共由18个亚型组成，根据其同源性序列可分为4类：Clas s I(HDAC1/2/3/8)、Class II(HDAC4/5/6/7/9/10)、Class III(stirtui ns 1-7)、Class IV(HDAC11)。研究表明，HDACs在肿瘤发生过程中起着重要作用，主要包括：促进肿瘤细胞增殖和侵袭；促进肿瘤细胞血管生成；增强癌细胞对化疗和放疗的抵抗力；抑制肿瘤细胞的分化和凋亡。因此，通过抑制HDACs可以达到治疗癌症的目的。

现获批上市的HDAC抑制剂(HDACis)主要为广谱HDACis，当作为单一治疗剂使用时，存在治疗效果不佳、易耐药等缺点。一氧化氮(NO)作为人体内重要的生物信使分子，可诱导肿瘤细胞的凋亡、逆转肿瘤细胞的多药耐药。NO供体型HDAC抑制剂可在体内同时释放NO和调节HDA C的，有望增强其抗肿瘤效果并削弱或延缓HDAC单靶抑制的耐药性。

II类HDACs中的HDAC6亚型具有独特的结构和底物特异性，其表达和功能的改变与肿瘤、阿尔兹海默症和/或自身免疫性疾病的病理进程密切相关。研究表明，HDAC6抑制剂可以通过诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、下调DNA修复蛋白水平等作用机制，发挥抗肿瘤效应；通过抑制锌离子介导的β-淀粉样蛋白聚集、促进Tau蛋白清除等作用机制，发挥抗阿尔茨海默症疗效；通过增强Foxp3+调节性T细胞的免疫抑制能力，维持免疫稳态，从而减缓或逆转自身免疫性疾病的发病机制。

亚型选择性HDAC抑制剂是当前研究热点，临床用药显示，选择性抑制HDAC6或I类HDACs可在一定程度上降低广谱HDACs抑制剂抑制所有HDAC亚型产生的不良反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制及致QT间期延长等。NO信号通路与HDACs有着密不可分的生物功能关系，可通过S-亚硝化抑制I类HDACs(HDAC1、HDAC2、HDAC8)和IIb类HDACs(HDAC6)的活性。此外，NO对正常细胞的毒性较低，且具有胃肠道保护作用，可以减轻抗肿瘤药物的毒副作用。因此，构建NO供体型HDAC抑制剂有望实现选择性抑制HDAC6或I类HDACs，降低毒副作用，提高其安全性。

公开号为CN104356087A的专利中提出了一种新型NO供体型HDAC抑制剂，该专利化合物为一类抗肿瘤活性较强的泛HDAC抑制剂，但其并未表现出显著的第I类HDACs或HDAC6抑酶活性和优良的亚型选择性，且释放的NO水平不高。

本发明的目的是提供一类NO释放量高且具有显著的第I类HDACs或HDAC6抑酶活性和优良的亚型选择性的NO供体型HDAC抑制剂。

发明内容

针对上述问题，本发明提出了一类NO供体型HDAC抑制剂，所述抑制剂为式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或氘代物：

其中，R₁选自氢、卤素、甲基、甲氧基、硝基、氰基中一种；