[发明专利]四臂PEG青蒿琥酯及其应用

说明书

本文提供了青蒿琥酯的四臂PEG衍生物。本文还涉及该四臂PEG衍生物在治疗疟疾或肿瘤方面的应用。本文提供的四臂PEG青蒿琥酯可有效延长青蒿琥酯在体内的半衰期，有利于增加给药时间间隔。

技术领域

本文涉及青蒿琥酯衍生物，尤其是四臂PEG衍生物。本文还涉及该四臂PEG衍生物在治疗疟疾或肿瘤发明的应用。

背景技术

青蒿琥酯(Artesunate,AS)为具有倍半萜内酯结构青蒿素(Artemisinin,ART)的衍生物，化学名为二氢青蒿素-1,2-α-琥珀酸单酯。青蒿琥酯抗疟活性比青蒿素强，为临床上治疗疟疾的一线药物。除了抗疟疾作用，文献报道青蒿琥酯还具有多种其他生物学活性，例如抗肿瘤、抗炎活性等。青蒿琥酯对酸、碱、热、氧等环境较为敏感，尤其在酸性和碱性环境中化学结构易发生破坏，而且青蒿琥酯在体内的半衰期短(约为30min)，生物利用度低，导致其应用大大受限。因此，如何提高青蒿琥酯的水溶性和稳定性，提高其生物利用度，减少给药次数，提高患者的顺应性是本领域技术人员持续关注的热点之一。

发明内容

一方面，本文提供了下式的四臂PEG青蒿琥酯：

其中n为18-455之间的任意整数。

在一些实施方案中，n为135-225之间的任意整数。

在一些实施方案中，n为135、181或225。

另一方面，本文提供了上述四臂PEG青蒿琥酯在制备治疗疟疾或肿瘤的药物中的用途。

另一方面，本文提供了药物组合物，包括上述四臂PEG青蒿琥酯以及药学上可接受的载体。

另一方面，本文提供了在受试者中治疗疟疾的方法，包括以有效量的上述四臂PEG青蒿琥酯或药物组合物向所述受试者给药。

在一些实施方案中，所述给药每48小时进行一次。

另一方面，本文提供了制备上述四臂PEG青蒿琥酯的方法，包括使用青蒿琥酯和如下化合物：

其中n如上文所定义。

在一些实施方案中，所述方法还包括使用N-Boc-乙二胺。

本文提供的四臂PEG青蒿琥酯可有效延长青蒿琥酯在体内的半衰期，有利于增加给药时间间隔。

附图说明

图1显示了不同药物在大鼠体内的半衰期检测结果。

图2显示了不同药物在小鼠体内抑制原虫感染结果。

具体实施方式

除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。

在本文中，提及聚乙二醇(PEG)时，可包括其化学衍生物，例如，聚乙二醇单甲醚(mPEG)。PEG分子(如mPEG)大小基本上没有限制，例如平均分子量可在200至20000Da(例如200、400、600、800、1000、1500、2000、4000、5000、6000、8000、10000、20000Da等)，大概包括4-500个单体分子。换言之，PEG分子中CH₂CH₂O重复单元的数量n可以为4-500之间的任何整数，例如，5、10、20、50、100、150、200、300、400、500等。分子量或n值超过上述范围也是可行的。

本文中“四臂PEG青蒿琥酯”指具有如下结构的化合物：

(即下文实施例中的化合物6)