[发明专利]一种舒巴坦衍生物的纯化方法及其应用

说明书

本发明提供了一种舒巴坦衍生物的纯化方法，该方法包括：在含有(2S)2‑氨基‑3‑甲基‑3‑亚磺基丁酸杂质的舒巴坦衍生物中加入氧化剂，所述氧化剂选自次氯酸钠、氯酸钠、双氧水、高氯酸中的一种或多种。本发明提供的舒巴坦衍生物的纯化方法，能够使得最终舒巴坦衍生物中(2S)2‑氨基‑3‑甲基‑3‑亚磺基丁酸杂质含量低于0.1％，提高了舒巴坦酸、舒巴坦盐的存放时间及产品合格率，降低其生产成本。

技术领域

本申请涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种舒巴坦衍生物的纯化方法及其应用。

背景技术

舒巴坦酸是目前最为广泛使用的一种B-内酰胺酶抑制剂，它是一种竞争性不可逆的β-内酰胺酶抑制剂。以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为起始原料，先与亚硝酸钠、溴素在氢溴酸存在下进行双溴化反应，再经高锰酸钾氧化得到砜，最后砜在锌粉存在下低温常压(3±2℃)还原脱溴制备舒巴坦酸。

舒巴坦钠(sulbactam sodium)是一种β-内酰胺酶抑制剂，对金黄色葡萄球菌和多种革兰氏阴性菌产生的β-内酰胺酶有很强的不可逆抑制作用。尤其是对Ⅱ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶抑制作用极强，是唯一具有体内抗不动杆菌作用的β-内酰胺酶抑制剂。目前，舒巴坦钠常由舒巴坦酸和无水醋酸钠反应、结晶生成。

在舒巴坦酸和舒巴坦盐的生产、储存过程中发现，舒巴坦酸及舒巴坦钠产品常会因生产过程中操作不当或因为产品储存时间过长导致其中(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸杂质含量增加。而现有规定舒巴坦酸和舒巴坦盐中的(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸杂质含量要求＜0.1％，即该杂质含量升高超过0.1％，就会最终导致产品不符合质量标准，造成产品合格率下降，成本增加。

而目前现有技术中，未有专门针对舒巴坦衍生物中(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸杂质的处理办法。

发明内容

本发明的目的是提供一种舒巴坦衍生物的纯化方法，具体为舒巴坦衍生物中(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸杂质的处理办法，进而提高舒巴坦酸、舒巴坦盐的存放时间及产品合格率，降低其生产成本。

一方面，本申请提供了一种舒巴坦衍生物的纯化方法，所述方法包括：在含有(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸杂质的舒巴坦衍生物中加入氧化剂进行处理，所述氧化剂选自次氯酸钠、氯酸钠、双氧水、高氯酸中的一种或多种。

其中，本申请中证明了采用上述方法能够有效降低舒巴坦衍生物中(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸杂质的含量，最终舒巴坦衍生物中(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸杂质含量低于0.1％。

进一步的，所述舒巴坦衍生物包括舒巴坦酸和/或舒巴坦盐；优选的，所述舒巴坦盐包括舒巴坦钠。

优选的，以质量百分比计，所述含有(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸杂质的舒巴坦衍生物中(2S)2-氨基-3-甲基-3-亚磺基丁酸含量＞0.2％。

进一步的，所述氧化剂为次氯酸钠。

进一步的，所述舒巴坦衍生物与氧化剂的质量比为(23-24)：(1-2)。

优选的，所述舒巴坦衍生物为舒巴坦酸，所述舒巴坦酸与氧化剂的质量比为23.3:1。

优选的，所述舒巴坦衍生物为舒巴坦盐，所述舒巴坦盐与氧化剂的质量比为24:1。

在一种优选的实施方式中，以质量百分比计算，次氯酸钠可以5％次氯酸钠水溶液的形式滴加。

其他氧化剂，如氯酸钠、双氧水、高氯酸、硝酸也可以水溶液的形式加入。本领域技术人员可根据实际情况进行适应性选择。

进一步的，所述方法的处理温度为-5℃-15℃，处理时间为10-30min。