[发明专利]含噻唑结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用

说明书

含噻唑结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域，具体公开通式I所示的含噻唑结构的吲哚啉类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和其在制备治疗与PD‑1/PD‑L1蛋白/蛋白相互作用、NAMPT有关的疾病的药物中的应用。本发明公开的化合物对PD‑1/PD‑L1蛋白/蛋白相互作用和NAMPT具有高水平的抑制活性，对NAMPT高表达的A2780细胞具有显著的抗增殖活性，代表性化合物能在过表达NAMPT、PD‑L1的动物模型中抑制肿瘤生长，能够用于制备治疗与PD‑1/PD‑L1蛋白/蛋白相互作用、NAMPT有关的疾病如癌症、病毒感染的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的含噻唑结构的吲哚啉类化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和所述化合物或含有所述化合物的药物组合物在制备治疗与PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用、NAMPT有关的疾病的药物中的应用。

背景技术

近年来，随着对免疫调节分子机制的阐明，肿瘤免疫治疗迅速发展并取得良好的临床疗效。程序性细胞死亡受体1(programmed cell death-1,PD-1)是T细胞表面受体，当其与程序性细胞死亡配体1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)结合时，产生负性免疫调节信号，从而抑制T细胞活化、增殖以及白细胞介素2(IL-2)和干扰素γ(IFN-γ)等细胞因子的分泌。大量研究表明，机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞中PD-1表达上调，同时肿瘤细胞高表达PD-L1，导致PD-1/PD-L1介导的信号通路持续激活，肿瘤特异性CD8⁺T细胞功能被抑制，以至于无法识别或杀伤肿瘤细胞，即造成肿瘤细胞免疫逃逸。因此靶向阻断PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用，可以有效恢复T细胞功能，使其重新识别并杀伤肿瘤细胞。

基于PD-1/PD-Ll的免疫疗法备受瞩目，目前已被批准上市的单抗药物包括默沙东的Pembrolizumab、百时美施贵宝的Nivolumab、默克的Avelumab、阿斯利康的Durvalumab、罗氏的Atezolizumab、再生元/赛诺菲的Cemiplimab和葛兰素史克的Dostarlimab。上述药物已在多种肿瘤治疗中显示出明显疗效，被批准的适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、尿路上皮癌等。随着临床研究的开展，单抗药物有望在更多的适应症中实现突破。

虽然单抗药物在临床治疗中显示出优势，但也存在明显的缺陷，如制备和纯化困难、生产成本高昂、易被蛋白酶分解、无法口服给药以及与单抗免疫原性相关的严重毒副作用。相比于生物大分子药物，小分子化合物经化学修饰后药物代谢动力学性质可控，同时在生产工艺、给药方式等方面也具有更大的探索与优化空间。同时，接受PD-1/PD-L1单抗治疗的患者存在广泛的原发性或继发性耐药，针对耐药进行创新药物研究有望改善肿瘤免疫治疗中的瓶颈问题。耐药的发生与多种因素相关，目前已确证肿瘤细胞高代谢导致T细胞增殖受到抑制，并促进肿瘤免疫微环境的形成，极大降低了单抗药物的疗效。因此，适当地干预肿瘤细胞代谢、改善肿瘤免疫微环境可以增强抗肿瘤免疫应答，提高抗PD-1/PD-L1治疗临床疗效。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD⁺)是细胞氧化还原反应中的重要辅酶之一，在多种细胞生理过程尤其是能量代谢过程中发挥着至关重要的作用。除此之外，NAD⁺是去乙酰化酶sirtuins、多聚ADP核糖聚合酶1和ADP环化酶的底物，对Ca⁺动员、基因稳定、细胞凋亡、代谢等方面有重要影响。为了维持稳定的细胞内NAD⁺浓度，生物主要通过以下几个途径合成NAD⁺：①由色氨酸从头合成。②由烟酸和烟酰胺核糖体旁合成。③经回收NAM(NAD⁺代谢产物)进而补救回收合成NMN。其中，补救回收合成是NAD⁺生物合成的一个重要途径，而烟酰胺磷酸核糖转移酶(nicotinamidephosphoribosyltransferase,NAMPT)是该途径的限速酶。