[发明专利]小分子化合物2-D08在制备治疗或预防脱髓鞘疾病药物中的应用

说明书

本发明提供小分子化合物2‑D08在制备治疗或预防脱髓鞘疾病药物中的应用，作为小分子化合物，2‑D08分子量小，易透过血脑屏障发挥中枢药效，并且2‑D08化学合成方法也非常成熟，有利于降低脱髓鞘疾病治疗药物的制备成本，从而在一定程度上减轻病人的医疗费用。2‑D08可以促进脊髓轴突髓鞘的再生，明显改善小鼠的运动能力和神经功能恢复，有望成为靶向于MS患者脑损伤起源的、具有脑渗透性和离子通道选择性的疾病修正治疗药物，应用前景非常广阔。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及治疗和预防脱髓鞘疾病的药物。

背景技术

多发性硬化症(Multiple Sclerosis,MS)是一种慢性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，髓鞘结构和功能的紊乱不仅阻碍神经元轴突电信号的传导，并且影响神经元的营养与代谢，从而导致神经元变性和死亡。MS病变累及脑白质、脊髓、视神经、脑干和小脑等区域，会导致一系列神经系统症状，如认知障碍、肢体麻木、共济失调等。慢性脱髓鞘以及轴突变性被认为是导致MS患者永久性神经功能障碍的主要因素。目前尚无针对中枢脱髓鞘损伤确切有效的治疗手段，迫切需要寻找恰当的治疗策略。

少突胶质细胞是中枢神经系统的髓鞘形成细胞，分化过程包括三个阶段：少突胶质前体细胞(Oligodendrocyte precursor cells,OPCs)、未成熟少突胶质细胞和成熟少突胶质细胞。在正常的生理状态下，少突胶质前体细胞的数目保持相对稳定，但在脱髓鞘相关疾病中，OPCs会发生反应性增殖并向损伤处迁移，分化为成熟的少突胶质细胞，从而对髓鞘进行修复。由此，OPCs被认为是髓鞘再生的主要来源细胞。然而，随着脱髓鞘疾病的进展，例如在MS晚期，自发的再髓鞘化修复效率逐渐降低，造成不可逆的神经功能障碍。因此，深入了解OPCs增殖、分化的调控机制，可以从细胞源头为脱髓鞘疾病的髓鞘再生提供新思路和干预治疗的新策略。我们前期实验发现内向整流钾离子通道亚型4.1(Kir4.1)离子通道的表达贯穿于少突胶质谱系细胞的整个发育过程。在脑缺血疾病中，Kir4.1离子通道的缺损可能是引起小鼠神经元轴突脱髓鞘的关键因素。因此提示Kir4.1离子通道可能发挥了促进OPCs分化成少突胶质细胞、进而起到促进髓鞘形成和再生的重要作用。基于此，发明人构建了小鼠脱髓鞘疾病模型，即实验性变态反应性脑脊髓炎(Experimental AutoimmuneEncephalomyelitis，EAE)疾病模型。EAE在病理和临床表现都较好模拟了MS的发病情况，是研究MS疾病公认的实验动物模型。鉴于少突胶质细胞是髓鞘形成的关键细胞来源，因此我们提出假说，少突胶质谱系细胞Kir4.1离子通道可能是治疗脱髓鞘相关疾病的潜在靶标。

小分子化合物对于疾病的治疗较一般大分子药物而言，具有副作用小、易吸收和易透过血脑屏障以及来源广泛等特点。2-D08是一种黄酮类药物，主要作为小泛素样修饰蛋白(sumoylation,SUMO)抑制剂。SUMO化修饰是一种多效应的调节因子，参与调节细胞分化、蛋白间的相互作用、DNA修复等多种过程。目前尚无有关2-D08与脱髓鞘疾病和多发性硬化症相关的文献报道。

2-D08化学结构式

发明内容

本发明的目的在于，提供小分子化合物2-D08或其盐在制备治疗或预防脱髓鞘疾病药物中的用途，用于解决现有技术中的问题。

为了实现上述目的及其他相关目的，本发明一方面提供了小分子化合物2-D08或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防脱髓鞘疾病。

在本发明的一些实施方式中，所述脱髓鞘疾病包括多发性硬化症，视神经脊髓炎，吉兰-巴雷综合征，急性播散性脑脊髓炎，多发性神经根神经炎，缺血性脑病，阿尔茨海默症。

在本发明的一些实施方式中，所述药物中2-D08或其盐作为唯一活性成分。

在本发明的一些实施方式中，所述药物中2-D08或其盐的有效剂量为0.2-1mg/kg。