[发明专利]一种载青蒿琥酯配位金属有机框架纳米制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明属于医用材料制备技术领域，具体涉及一种载青蒿琥酯配位金属有机框架纳米制剂及其制备方法与应用。本发明以六水·硝酸锌、2‑甲基咪唑、青蒿琥酯为前驱物，采用金属配位的方式对青蒿琥酯进行装载，合成一种载青蒿琥酯的杂化沸石咪唑酯骨架纳米材料Art‑ZIF NPs。尺寸为纳米级，具有良好的水分散性，装载率、装载量高。具有酸响应性降解的特性，能在生理条件下稳定，但酸性条件下（PH5.5）解体，从而实现药物的智能控释。本发明充分克服青蒿琥酯水溶性差的不足，对肿瘤细胞的生长有显著地抑制作用。制备过程简洁，操作简单，反应条件温和；仪器要求不高，实验过程绿色环保，可应用于大规模工业生产。

技术领域

本发明属于医用材料制备技术领域，具体涉及一种载青蒿琥酯配位金属有机框架纳米制剂及其制备方法与应用。

背景技术

青蒿琥酯(Art)是一种来源于中药的青蒿素衍生物，它的结构中增加了半琥珀酸基，使其具备良好的抗癌作用。青蒿琥酯通过下调环氧合酶-2(COX-2)，降低线粒体膜电位、下调Bcl2、上调Bax和活化caspase-3，内质网应激，铁依赖和ROS介导的铁死亡等途径在抗癌过程中起到诱导细胞周期停滞和凋亡、抑制细胞增殖和生长、转移和血管生成的作用。青蒿琥酯与其他疗法的联合治疗在研究中也显示出良好的抗癌效果。但Art可引起外周血网织红细胞降低及致畸等毒副作用， 并且半衰期只有30min，生物利用度低，水溶性差，为了降低药物的毒性，提高生物利用度，减少给药次数，需要将其制备成生物降解的纳米颗粒。尽管有研究利用Zif-8装载青蒿素，但其物理包封的药物负载方式是以被动的方式进行的，导致使载药率和载药量较低（仅为7%），使得药物的治疗效果受到影响。因此需要研发一款制备简单的纳米颗粒，使其能够实现较高的载药量和载药率。

发明内容

有鉴于此，为了弥补现有技术中的一些不足，本发明的目的在于提供一种载青蒿琥酯配位金属有机框架纳米制剂及其制备方法与应用。本发明通过将锌离子与青蒿琥酯和2-甲基咪唑的混合物同时进行配位反应，完成青蒿琥酯的成功负载，从而合成一种具有纳米级尺寸的载青蒿琥酯配位金属有机框架纳米制剂。青蒿琥酯与锌离子之间形成的可逆配位键使制备的纳米颗粒在保持结构稳定与高载药率的同时具有智能控释功能。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种载青蒿琥酯配位金属有机框架纳米制剂（Art-ZIF NPs）的制备方法，包括以下步骤：

（1）六水·硝酸锌溶解在甲醇中得到A溶液，2-甲基咪唑溶解于甲醇得到B溶液，青蒿琥酯溶解于甲醇得到C溶液；

（2）将B溶液在常温条件下加入C溶液中，通过磁力搅拌器上搅拌均匀得混合溶液；将A溶液逐滴滴加进混合溶液中，通过磁力搅拌器充分搅拌，直至反应形成乳白色悬液；

（3）将乳白色悬液高速离心，离心后弃去上清液，可得白色沉淀，去离子水冲洗2-3次，再通过真空冷冻干燥的方式将其纯化，最终可得负载青蒿琥酯的金属有机框架纳米制剂。

进一步地，步骤（1）中所述A溶液的浓度为14.88 mg/mL，所述B溶液的浓度为32.83mg/mL，C溶液的浓度为0.231 ~ 23.1 mg/mL。

步骤（2）中所述乳白色悬液中硝酸锌、2-甲基咪唑和青蒿琥酯的摩尔比为1:8:0.012 ~ 1.2。

步骤（2）中所述反应的温度为室温，反应的时间为5~10 min。

步骤（3）中所述高速离心的条件为8000~12000 g离心15~25 min。

本发明还提供了上述制备方法制备的载青蒿琥酯配位金属有机框架纳米制剂。

所述纳米制剂中锌离子与2-甲基咪唑配位反应形成沸石咪唑骨架材料（ZIF-8），锌离子通过金属配位的方式螯合青蒿琥酯；纳米制剂的平均粒径为70 ~ 100 nm；所述纳米制剂中负载有青蒿琥酯，青蒿琥酯的装载量为48~65 %。