[发明专利]一种喹唑啉类化合物及其制备方法和在制备脯氨酰tRNA合成酶抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及一种喹唑啉类化合物及其制备方法和在制备脯氨酰tRNA合成酶抑制剂中的应用。该喹唑啉类化合物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)所示结构：其中，Rsubgt;1/subgt;为氢、卤基、氨基或烷氨基；Rsubgt;2/subgt;为氢、卤基或烷基；Rsubgt;3/subgt;为氢、卤基、烷基、羟基或烷氧基；Rsubgt;4/subgt;为氢、卤基、烷基或羟基。该喹唑啉类化合物可抑制ProRS的活性，从而可以以ProRS为抗菌靶标，具有对细菌的良好的抗菌抑菌效果，可用于制备治疗细菌感染的广谱性抗菌药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体地，涉及一种喹唑啉类化合物及其制备方法和在制备脯氨酰tRNA合成酶抑制剂中的应用。

背景技术

抗菌药物一般是指具有杀菌或抑菌活性的药物，包括各种抗生素、磺胺类、喹诺酮类、呋喃类、硝基咪唑类等化学合成药物。目前，日趋严重的细菌耐药性是临床面临的重大挑战，故需开发具有新作用机制和新靶标的抗菌药物。

氨酰转运核糖核酸合成酶(aminoacyl-tRNA synthetases，aaRSs)是蛋白质翻译过程中的一组关键酶，其功能是连接氨基酸与对应的tRNA，合成氨酰化的tRNA，为核糖体合成蛋白质提供原料。细菌一般含有20种aaRS，各自催化一种天然氨基酸连接到相应的tRNA上。理论上，抑制任意一种aaRS的活性，细菌的蛋白质合成均会受阻或出错，从而抑制细菌的生长与繁殖。目前，细菌异亮氨酰转运核糖核酸合成酶(isoleucyl-tRNAsynthetase，IleRS)的抑制剂Mupirocin(莫匹罗星)已被WHO列入基本药品目录，被广泛用于治疗包括多种耐药性金黄色葡萄球菌在内的革兰氏阳性球菌引起的皮肤感染，比如名称为“包含莫匹罗星及新霉素的抗微生物组合物”的中国专利就使用了莫匹罗星。

脯氨酰转运核糖核酸合成酶(prolyl-tRNA synthetase,ProRS)是aaRS蛋白酶家族的重要成员之一，是一种潜在的抗菌靶点。ProRS虽然广泛分布于真核细胞和原核细胞中，但在演化过程中，原核生物和真核生物中该酶的结构产生了较大的差异，这为特异性抑制细菌酶的药物开发提供了可能性。同时，ProRS在不同细菌中具有保守的结构特征，这为发展广谱的抗菌药物提供了可能性。但目前对细菌型ProRS抑制剂的研究仍然缺乏，因此需做进一步的研究。

发明内容

本发明的首要目的是克服现有细菌型ProRS抑制剂较为缺乏问题，提供一种喹唑啉类化合物。该喹唑啉类化合物可抑制ProRS的活性，从而可以以ProRS为抗菌靶标，具有对细菌的良好的抗菌抑菌效果，可用于制备治疗细菌感染的广谱性抗菌药物。

本发明的进一步目的是提供上述喹唑啉类化合物的制备方法。

本发明的进一步目的是提供上述喹唑啉类化合物在制备ProRS抑制剂中的应用。

本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

一种喹唑啉类化合物，具有如式(Ⅰ)所示结构：

其中，R₁为氢、卤基、氨基或烷氨基；R₂为氢、卤基或烷基；R₃为氢、卤基、烷基、羟基或烷氧基；R₄为氢、卤基、烷基或羟基。

本发明的喹唑啉类化合物以7-苯基喹唑啉-4-胺为基本骨架，并在特定的取代位置进行特定基团的取代。

本发明的发明人通过研究发现，本发明的喹唑啉类化合物能够与细菌的ProRS(脯氨酰转运核糖核酸合成酶)结合，且具有良好的ProRS酶活抑制活性，从而可以以ProRS为抗菌靶标，具有对细菌的良好的抗菌抑菌效果。具体地，该喹唑啉类化合物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有良好抑制效果。