[发明专利]一种雌激素受体降解剂化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种作为雌激素受体降解剂的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体及其制备方法。本发明还提供了含有化合物I的药物组合物，以及化合物I及其药物组合物在制备预防或治疗与雌激素受体相关疾病药物中的应用，特别是在制备预防或治疗癌症药物中的应用。I。

技术领域

本发明涉及一种作为雌激素受体降解剂的化合物或其药学上可接受的盐，以及作为选择性雌激素受体降解剂（SERD）在预防或治疗相关性疾病中的用途。

背景技术

当前，乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的首位。雌激素（E2）及雌激素α受体（ERα）是乳腺癌发生发展的重要驱动因子。在乳腺癌患者中有超过2/3的患者表达雌激素受体(estrogen receptor , ER )转录因子，并且在大多数ER阳性患者中，即使经过早期的内分泌治疗后进展的肿瘤中，ER仍然是一个关键的驱动因子，因此ER是乳腺癌治疗的一个主要靶点（Hitisha, K. P.; Teeru, B. Selective estrogen receptor modulators (SERMs)and selective estrogen receptor degraders (SERDs) in cancer treatment.Pharmacol. Therapeμt., 2018, 186, 1-24.）。在雌激素受体阳性乳腺癌患者的治疗中，内分泌治疗占有重要地位。内分泌治疗主要分三类，第一类是芳香化酶抑制剂( aromataseinhibitor, AI )，能够抑制雄激素转化为雌激素，降低体内雌激素的水平；第二类是选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodμlator , SERM )，能够拮抗雌激素受体的活性；第三类是选择性雌激素受体降解剂( selective estrogen receptordegrader , SERD )，为一类结合到雌激素受体上且导致雌激素受体降解的小分子，不仅可以拮抗雌激素受体的活性，还能够促进受体的降解。虽然内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌的首选治疗，但约有30%接受辅助治疗的病人会发生复发，而几乎所有的转移性乳腺癌病人都会产生耐药而发生进展。

GDC-9545是一种雌激素受体降解剂（SERD），其可以与ER结合，导致ER无法激活靶向基因的转录以及ER蛋白的降解，从而更为彻底地阻断ER介导的信号通路，抑制肿瘤生长。

GDC-9545

GDC-9545的临床一期研究结果表明，在乳腺癌晚期中，其单药或联合治疗具有良好的抗肿瘤活性和耐药性。但GDC-9545治疗乳腺癌的二期临床试验没有达到无进展生存期（Progression-Free-Survival，PFS）的主要终点，总生存期（Overall Survival，OS）数据尚未成熟。因此，有必要开发更多可用于治疗乳腺癌或其它雌激素受体相关疾病的SERD药物。

发明内容

本发明提供了一种全新的雌激素受体降解剂及其制备方法和在制备预防或治疗与雌激素受体相关疾病药物中的应用。

本发明的技术方案如下：

本发明提供一种式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或立体异构体，

。

               I

在一些实施方式中，所述立体异构体具有式I-1所示结构，

。

             I -1

本发明还提供了一种药物组合物，包括化合物I、其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载体。所述载体，包括本领域中常规的辅料成分，例如、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂等。