[发明专利]一种加兰他敏衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种式I所示的加兰他敏衍生物，具有优异的乙酰胆碱酯酶活性，同时还具有明显的神经保护活性。本发明的加兰他敏衍生物具备作为抗阿尔兹海默症先导化合物，进行进一步研究的潜力和价值。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种加兰他敏衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

加兰他敏是源于石蒜属植物的一种菲啶类生物碱，结构见(II)。其是具有选择性、可逆性和竞争性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，可在神经突触间隙与乙酰胆碱竞争结合胆碱酯酶，以减少乙酰胆碱的降解，从而维持或提高突触间隙内胆碱能神经递质的水平。加兰他敏同时也是N型乙酰胆碱受体的调节剂，通过与烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)结合，增加胆碱能末梢释放乙酰胆碱。对脑内乙酰胆碱浓度的调节表现出双重作用机制。其氢溴酸盐于2001年获美国FDA批准用于改善老性痴呆病患的记忆、学习等认知功能障碍，延缓脑细胞功能减退的进程，是治疗早期或中期阿尔茨海默症的重要药物之一。

大多数患者对氢溴酸加兰他敏的耐受性良好，毒副作用低。高剂量下常见恶心、呕吐、腹胀、反胃等不适症状，并无肝毒性。但其乙酰胆碱酯酶抑制效果不如其他类型的胆碱酯酶抑制剂(如他克林等)。因此，对加兰他敏的结构修饰进行研究，以发现生物活性更高的新型加兰他敏衍生物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种兼具乙酰胆碱酯酶抑制作用和神经保护活性的新型多靶点抗阿尔兹海默症加兰他敏衍生物；进一步的目的在于提供一种具有抗阿尔兹海默症活性的加兰他敏类似物制备方法；更进一步的目的在于提供所述活性化合物在治疗病症方面的潜在用途。

本发明提供了一种加兰他敏衍生物，结构如式I所示：

其中，R₁、R₂分别独立选自氢、C_1～3烷氧基或C_1～3烷基。

进一步地，上述R₁、R₂分别独立选自氢、甲氧基或甲基。

更进一步地，上述R₁选自氢或甲基，R₂选自氢或甲氧基。

更进一步地，上述衍生物结构如下任一所示：

本发明还提供了上述的衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)加兰他敏与氧化剂于有机溶剂中反应后，加入铁盐继续反应，制得脱甲基加兰他敏；

(2)脱甲基加兰他敏与羟基保护剂、缚酸剂在有机溶剂中反应，制得羟基保护的脱甲基加兰他敏；

(3)羟基保护的脱甲基加兰他敏与化合物A在钯催化剂、碱作用下，于有机溶剂中反应后，再在酸作用下水解脱去羟基保护制得式I化合物；

反应式如下：

其中，R为羟基保护基，X为卤素。

进一步地，上述步骤(1)所述的氧化剂是间氯过氧苯甲酸，所述有机溶剂是二氯甲烷，所述铁盐是硫酸亚铁或其水合物；

和/或步骤(2)所述羟基保护剂是叔丁基二苯基氯硅烷，所述缚酸剂是咪唑，所述有机溶剂是二氯甲烷；

和/或步骤(3)所述钯催化剂是醋酸钯和[1,1’-联萘]-2,2’-双二苯膦的混合物，所述碱为叔丁醇钾，所述有机溶剂为甲苯，所述酸是盐酸。

进一步地，上述步骤(1)所述加兰他敏与氧化剂、铁盐的摩尔比为(13～14):(17～18):(13～14)，优选为13.4:17.4:13.4；

和/或步骤(2)所述脱甲基加兰他敏与羟基保护剂、缚酸剂的摩尔比为(9～10):(11～12):(12～13)，优选为9.8:11.8:12.8；

和/或步骤(3)所述羟基保护的脱甲基加兰他敏、化合物A、钯催化剂、碱的摩尔比为(0.05～0.15):(0.1～0.2):(0.005～0.015):(0.0055～0.0165)，优选为0.1:0.12:0.01:0.011。