[发明专利]Tubastatin A的新应用

说明书

本发明公开了Tubastatin A的新应用。发明人利用生物素质谱实验证实Tubastatin A能与GPX4直接结合；利用细胞内外GPX4酶活性实验证实Tubastatin A能以浓度及时间依赖的方式抑制GPX4酶活性，证实Tubastatin A是强效的GPX4抑制剂。Tubastatin A这一新应用与已知应用不接近，且不容易想到。更重要的是，与其他GPX4抑制剂相比，Tubastatin A体内利用度强，能显著诱导肿瘤细胞铁死亡的发生。Tubastatin A和现有的铁死亡诱导剂Erastin及RSL3联用可强力的诱导肿瘤细胞死亡。

技术领域

本发明涉及化合物的新应用，具体涉及Tubastatin A的新应用。

背景技术

GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）是肿瘤细胞抵抗铁死亡的关键蛋白。抑制GPX4能诱导肿瘤细胞铁死亡的发生。以GPX4为靶标，可以评价化合物的抗肿瘤活性，筛选潜在的抗肿瘤药物。然而现有的GPX4抑制剂体内利用度差，诱导铁死亡的能力不强。阳性对照药物的缺失，导致现有基于GPX4的药物筛选效率较为低下。通过抑制GPX4表达还可能发挥抑制肿瘤增殖的作用。

铁死亡（Ferroptosis ）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡。最近的研究表明，铁死亡与许多疾病的病理生理过程密切相关，如肿瘤、神经系统疾病、缺血再灌注损伤、肾损伤和血液疾病。如何通过调节细胞铁死亡来干预相关疾病的发生发展已成为病因学研究和治疗的热点和热点。

有效诱导铁死亡可显著抑制肿瘤的生长。有报道指出对常规化学药物治疗耐受的肿瘤细胞对铁死亡诱导剂异常敏感。放射治疗通过激活ACSL4及增强ROS产生促进肿瘤细胞铁死亡。铁死亡介导放疗疗效的发挥。免疫治疗过程中，CD8⁺T细胞通过分泌IFNγ来降低肿瘤细胞SLC7A11的表达及升高ACSL4的表达，以此来诱导肿瘤细胞铁死亡，最终发挥抑制肿瘤的作用。铁死亡增强剂能显著增强铁死亡诱导剂抑制肿瘤的作用。铁死亡诱导剂（或铁死亡增强剂）能显著增强肿瘤放射治疗及免疫治疗的疗效。开发铁死亡诱导剂或铁死亡增强剂具有重要的临床价值。

Tubastatin A（CAS号：1252003-15-8）是有效的，特异的组蛋白去乙酰化酶类型I和II(HDAC class I/II)抑制剂，对HDAC的IC50值为1.8 nM。对其选择性是HDAC8外的其他亚型的1000多倍。Tubastatin A选择性作用于所有同工酶除了HDAC8，对所有亚型不含HDAC8，保持超过1000倍的选择性，对HDAC8具有约57倍的选择性。2.5μM TubastatinA优先诱导α-tubulin高度乙酰化。也有研究表明Tubastatin A可以用于抑制肿瘤细胞增殖。未有研究表明Tubastatin A与GPX4相关。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供Tubastatin A的新应用。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供：

Tubastatin A在制备GPX4抑制剂中的应用。

在一些应用的实例中，用于实验动物体内的GPX4抑制。

本发明的第二个方面，提供：

Tubastatin A在制备铁死亡诱导剂中的应用。

本发明的第三个方面，提供：

Tubastatin A在制备铁死亡诱导剂的增强剂中的应用。

在一些应用的实例中，所述铁死亡诱导剂为Erastin或RSL3。