[发明专利]DNA甲基转移酶抑制剂在制备治疗多囊肾病药物中的应用

说明书

本发明公开了DNA甲基转移酶抑制剂在制备治疗多囊肾病药物中的应用。其中，优选的，所述的DNA甲基转移酶抑制剂为地西他滨或阿扎胞苷，所述的多囊肾病为mTOR活化引起或加重的多囊肾病。本发明利用Tsc2敲除的小鼠胚胎成纤维细胞MEF和Tsc2肾脏特异性敲除小鼠，发现DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨处理后，细胞增殖受抑，小鼠多囊肾病得到缓解，肾功能得到部分恢复。本发明的提出为多囊肾病的治疗提供了一种新的、有效的技术手段。

技术领域

本发明涉及一种治疗多囊肾病的新药物，特别涉及DNA甲基转移酶抑制剂在治疗多囊肾病中的应用。本发明属于医药技术领域。

背景技术

多囊肾病是影响患者生活质量和生命安全的重要原因，主要表现为两侧肾肿大、肾区疼痛、血尿及高血压等，最终约有50％的患者在60岁前出现肾功能衰竭。目前的研究认为，囊肿上皮细胞增殖是促进多囊肾病发生发展的重要因素。而cAMP、mTOR、WNT、VEGF、EGFR、PI3K/Akt、Hippo等通路的异常是引起囊肿上皮细胞异常增殖的重要机制。

mTOR是一类高度保守的丝/苏氨酸激酶，在细胞内分别以mTORC1和mTORC2两种复合物形式存在，调控转录和蛋白质合成，调节细胞的增殖、存活、凋亡、自噬等。mTORC1的活性主要受TSC1/2复合物负调控，TSC1或TSC2基因的突变引起其编码的蛋白质复合物功能不全，导致mTORC1的过度活化，结果引起一种影响多个器官的常染色体遗传疾病，结节性硬化症(TSC)。约35-50％的TSC患者表现为多囊肾病。此外，临床上多囊肾病多见于PKD1或PKD2的基因突变，发病机制复杂，而mTOR信号通路的活化被认为是其重要的发病机制之一。

一直以来，多囊肾病的治疗以对症治疗为主，不能有效地延缓疾病的发展，因此多数患者预后不良。随着研究的不断深入，人们发现了特异性抑制囊肿生长的药物，比如mTOR抑制剂、血管加压素II受体拮抗剂、生长抑素类似物等。其中托伐普坦被发现有效并且获批应用于临床，但是其肝损伤等严重的副作用妨碍了其临床应用。而mTOR抑制剂依维莫司等虽然已被批准为TSC肾血管平滑肌脂肪瘤的一线治疗方法，但是对多囊肾病的有效性尚未得到充分的临床评估。而且mTOR抑制剂的副作用，如Akt通路的激活等也阻碍了其临床应用。

因此，亟需找到对多囊肾病有效的药物，从而为患者的治疗提供新选择。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的用于治疗多囊肾病的有效药物。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

本发明在Tsc2敲除小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中发现Tsc2敲除导致mTOR活化后，miR-142-3p表达下调，过表达miR-142-3p后细胞增殖被抑制。在Tsc2肾脏特异性敲除小鼠中，肾脏表现为明显的多囊肾病，其肾脏中的miR-142-3p的表达水平明显低于对照鼠。miR-142-3p可抑制多种细胞增殖，包括肿瘤细胞、血管平滑肌细胞、免疫细胞和造血细胞等。miR-142-3p在细胞中表达的调控有多种机制，其中DNA甲基化是miR-142-3p下调的主要原因。DNA甲基转移酶抑制剂可通过抑制DNA甲基转移酶，减少CpG岛的甲基化，抑制DNA甲基化。鉴于此，本发明使用DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨处理Tsc2敲除的MEF后，发现Tsc2敲除的MEF中miR-142-3p的表达水平明显回升，细胞增殖受到抑制；Tsc2肾脏特异性敲除小鼠中囊肿的生长被抑制，肾功能部分恢复。

因此，在上述研究的基础上，本发明提出了DNA甲基转移酶抑制剂在制备治疗多囊肾病药物中的应用。

其中，优选的，所述的DNA甲基转移酶抑制剂能够抑制miR-142-3p的甲基化。

其中，优选的，所述的DNA甲基转移酶抑制剂为地西他滨或阿扎胞苷。

其中，优选的，所述的多囊肾病为mTOR活化引起或加重的多囊肾病。