[发明专利]一种地屈孕酮的合成工艺

说明书

本发明公开了一种地屈孕酮的合成工艺，包括以下步骤：(1)化合物A经氧化后，再在醇溶剂R₁OH作用下，经酸催化生成化合物B；(2)化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C；(3)化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D；(4)化合物D在酸条件下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，即为地屈孕酮。本发明的合成工艺具有收率高、安全环保、反应条件温和等特点，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，尤其涉及一种甾族化合物的合成工艺。

背景技术

地屈孕酮(Dydrogesterone)，又名去氢孕酮，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，CAS号：152-62-5。地屈孕酮化学式见下式：

地屈孕酮既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如：痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。

目前地屈孕酮主要的合成路线有两条：一条路线是从麦角甾醇出发，经过光化学合成19a构型中间体，然后经过氧化、双键转位、臭氧氧化、烯胺化，最后氧化获得地屈孕酮。具体反应步骤如下所示：

此反应过程需要用到臭氧氧化，存在安全风险，且副产物较多。

另一条路线从黄体酮出发经过缩酮、氧化、腙化、脱腙得到5,7双键的双缩酮物，然后经过光化反应、水解反应、转位反应获得地区孕酮。具体反应步骤如下所示：

此反应过程中用到氧气氧化及液氨，具有安全风险，且在水解转位的过程中，不可避免的存在17消旋的大量副产物。

总的来说，现有技术中地屈孕酮的合成路线存在反应条件苛刻、副产物多的缺陷。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种反应条件温和、转化率高的地屈孕酮的合成工艺。为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为：

一种地屈孕酮的合成工艺，包括以下步骤：

(1)化合物A经氧化后，再在醇溶剂R₁OH作用下，经酸催化生成化合物B。

(2)化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C。

(3)化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D。

(4)化合物D在酸条件下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，即为地屈孕酮。

反应方程式如下：

其中，R₁选自C_1-6烷基(如甲基、乙基或异丙基)。

上述合成工艺中，优选的，所述化合物A的合成工艺包括以下步骤：化合物1进行光化反应得到化合物2；化合物2先与PTS(对甲苯磺酸)混合反应，再加入氢氧化钠回流反应，萃取得到化合物A。

反应方程式如下：