[发明专利]一种粒径可调的聚乙二醇修饰的脂质纳米盘的制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种粒径可调的脂质纳米盘的制备方法及其应用。本发明中的脂质纳米盘是由脂质组成。所制备的脂质纳米盘具有粒径可调稳定性好的特点，且合成原料简单，合成方法容易，适用于装载疏水性药物如多柔比星，载药量高稳定性好。

技术领域

本发明属于新颖制剂领域，涉及一种脂质载体，具体涉及一种粒径可调的聚乙二醇修饰的脂质纳米盘的制备方法及其应用。

背景技术

脂质纳米载体是以磷脂、胆固醇等为主要成分的纳米载体，由于磷脂具有两亲性结构脂质纳米载体既可以装载亲水性药物也可以装载疏水性药物[Expert Opin DrugDeliv.2019Nov；16(11):1205-1226.]。最常见的脂质纳米载体是具有磷脂双分子层结构的脂质体，由于脂质体制备简单易于工业化生产，目前已有多种脂质体制剂上市，特别是在肿瘤治疗领域，脂质体解决了一些难溶性药物的递送困难，提高了药物的递送效率和生物利用度[Pharm Res.2016Oct；33(10):2373-87.]。

目前上市的脂质体制剂大多为多室脂质体，这类脂质体通过增加脂质双分子层结构增强对疏水性药物的装载效率，但与此同时脂质体粒径也明显在增加，有研究表明在用于抗肿瘤药物递送过程中，小粒径纳米载体具有更好的被动靶向作用和肿瘤深层渗透作用，多室脂质体的粒径增大会降低药物的靶向效率，影响药物在肿瘤部位的分布[Adv DrugDeliv Rev.2021Sep；176:113851.]。此外，脂质体多采用聚乙二醇修饰，从而降低药物在血液循环过程中被网状内皮细胞吞噬，增强血液循环时间，延长半衰期，但聚乙二醇修饰也会降低细胞对脂质体的摄取，影响了药物的入胞效率[Pharmaceutics.2020Jun 10；12(6):533.]。

同样为磷脂双分子层结构的脂质纳米盘通过改变纳米载体形状，增强了药物的入胞能力，并且通过在盘状表面修饰聚乙二醇降低对纳米盘入胞的影响[BiotechnolJ.2012Jun；7(6):762-7.]。目前脂质纳米盘主要是通过调节长链脂质和短链脂质的比例，改变脂质类型实现不同需求纳米盘的制备[Small-angle neutron scattering.BiophysJ.2002May；82(5):2487-98.]。但由于纳米盘中两种脂质的比例、浓度和脂质药物摩尔比均影响脂质纳米盘的粒径大小和装载效率，且为实现聚乙二醇修饰而引入的长链脂质的比例会影响脂质纳米盘的形成，导致聚乙二醇修饰的脂质纳米盘制备过程中粒径不宜调控且稳定性差，容易出现药物渗漏。

如何开发一种粒径可调、稳定性好的PEG修饰的脂质纳米盘，是一项具有挑战性的工作。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种粒径可调的聚乙二醇修饰的脂质纳米盘的制备方法及其应用。

本发明创造性的提出了一种改良的聚乙二醇修饰的脂质纳米盘的制备方法，通过调控长链脂质和短链脂质的比例及浓度，即可实现调节脂质纳米盘大小的目的，得到粒径可调的脂质纳米盘。当长链脂质和短链脂质的比例增加时，粒径逐渐增加；比例不变时，随浓度增加粒径先增加后减小；且在一定比例和浓度下7天稳定性良好。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供：一种粒径可调的聚乙二醇修饰的脂质纳米盘的制备方法，包括如下步骤：

S1)制备脂质溶液：将二棕榈酰磷脂酰胆碱、二己酰基磷脂酰胆碱和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于有机溶剂中，得到脂质溶液，其中：二棕榈酰磷脂酰胆碱：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇：二己酰基磷脂酰胆碱的摩尔比(6.3～7.2)：(0.7～0.8)：1；

S2)将脂质溶液中的有机溶剂通过减压旋转蒸发除去，得到脂质薄膜；

S3)在脂质薄膜中加入去离子水，水化薄膜，得水化液，所述水化液中，总磷脂的浓度为5～20％；

S4)对水化液进行超声处理，分离得到脂质盘。