[发明专利]UBE2T抑制剂的用途及抗恶性胶质瘤的药物组合物

说明书

本发明公开了UBE2T抑制剂在制备恶性胶质瘤治疗药物中的用途，所述UBE2T抑制剂包括化学抑制剂、通过基因工程手段抑制UBE2T表达的试剂、UBE2T上游靶点调节剂。同时还公开了UBE2T检测试剂在恶性胶质瘤替莫唑胺耐药状况检测中的用途，以及一种恶性胶质瘤替莫唑胺耐药性的检测试剂盒和一种抗恶性胶质瘤的药物组合物。UBE2T抑制剂单独作用即可发挥良好的抗恶性胶质瘤增殖效果，提供了UBE2T抑制剂作为恶性胶质瘤治疗药物的应用，为恶性胶质瘤治疗药物的开发提供了有价值的研究方向。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及UBE2T抑制剂在制备恶性胶质瘤治疗药物及替莫唑胺耐药状况检测中的用途治疗靶点，以及抗恶性胶质瘤的药物组合物。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

恶性胶质瘤(Glioblastoma,GBM)是最常见的恶性原发脑肿瘤，约占颅脑肿瘤的45％，其复发率高、易转移、生存率低。手术切除、放疗以及替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)为基础的化疗是恶性胶质瘤的标准治疗方案。然而，由于分子异质性、促生存信号通路的过度激活、高生长速度、免疫抑制等原因，恶性胶质瘤患者往往对替莫唑胺治疗产生耐药性，预后较差。虽然人们为提高恶性胶质瘤的治疗效率做了许多尝试，但不幸的是，没有任何一种方案能达到预期的治疗效果。因此，阐明替莫唑胺耐药机制，开发新的靶向治疗方法具有重大临床意义。

泛素结合酶E2T(UBE2T，又称HSPC150)属于泛素E2家族，参与从E1激活酶到底物的泛素激活。UBE2T最初被报道为负调控范可尼贫血(FA)通路，其缺失导致DNA修复能力受损和异常染色体的形成。除与FA相关外，UBE2T也被证实在各种肿瘤的发生、进展和复发中发挥重要作用。最近的研究发现UBE2T在多种肿瘤的治疗耐药中起着关键作用，例如非小细胞肺癌、肝癌等。先前的研究发现UBE2T参与恶性胶质瘤的增殖、凋亡、侵袭和迁移。但是UBE2T在恶性胶质瘤替莫唑胺化疗耐药中的作用尚不清楚，UBE2T抑制剂能否治疗恶性胶质瘤尚不明确，靶向UBE2T能够克服恶性胶质瘤替莫唑胺耐药也尚未搞清。

发明内容

本发明针对上述问题展开了研究，发现UBE2T与恶性胶质瘤化疗耐药相关；采用UBE2T抑制剂应用于恶性胶质瘤治疗可以有效抑制恶性胶质瘤细胞增殖；采用UBE2T抑制剂与替莫唑胺共同应用于恶性胶质瘤治疗可以有效降低恶性胶质瘤对于替莫唑胺的耐药性，为恶性胶质瘤的治疗提供了新的用药依据和治疗方案。

本发明的技术方案如下：

本发明的第一个发明目的是提供UBE2T抑制剂作为恶性胶质瘤治疗药物的应用。

本发明发现使用siRNA敲低UBE2T能够显著增强替莫唑胺对恶性胶质瘤的抑制作用；转染质粒过表达UBE2T则明显较低替莫唑胺对恶性胶质瘤的抑制作用。进一步，通过CCK-8方法检测UBE2T抑制剂M435-1279对恶性胶质瘤细胞增殖的影响，结果表明UBE2T抑制剂可以以浓度梯度和时间梯度依赖的方式抑制恶性胶质瘤细胞增殖。体内实验中，相较于对照组，向裸鼠腹腔注射UBE2T抑制剂可以明显抑制细胞生长，减小荷瘤小鼠的肿瘤体积。这些结果证实UBE2T抑制剂可以作为恶性胶质瘤治疗药物加以开发的应用。

优选的，所述UBE2T抑制剂包括化学抑制剂、通过基因工程手段抑制UBE2T表达的试剂、UBE2T上游靶点调节剂等。

进一步优选的，所述化学抑制剂包括M435-1279。

本发明第二方面，提供UBE2T检测试剂作为恶性胶质瘤替莫唑胺耐药状况检测试剂的应用。

优选的，所述UBE2T检测试剂包括通过RT-qPCR检测方法、免疫印迹方法、免疫组化方法、免疫荧光检测等检测恶性胶质瘤中UBE2T的表达水平。