[发明专利]非肝靶向的核酸纳米制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种非肝靶向的核酸纳米制剂及其制备方法和应用，所述核酸纳米制剂由核酸水溶液、包含聚乙二醇‑聚乳酸或者聚乙二醇‑聚（乳酸乙醇酸）共聚物、阳离子脂质、可电离脂质材料作为有机相制备而成。所述制备方法在微通道反应器中进行、然后通过蒸发有机溶剂、浓缩以及冻干干燥后获得。本发明所述核酸纳米制剂可基于微通道反应器可以实现规模化、连续和智能化制备，并具有靶向性以及稳定性高的优点。由于通过本发明所述制备方法可大量制备，长期保存，能应用于为包括肿瘤、病毒感染等多种疾病的治疗中，具有巨大的临床应用潜能。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种基于微通道反应器连续制备的非肝靶向核酸纳米制剂及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，核酸药物如siRNA等具有靶点特异性高等诸多优点，在疾病治疗中的作用和前景日益凸显。利用siRNA等核酸药物调控基因、蛋白等靶点及肿瘤微环境，已经受到基础研究和临床转化的广泛关注。例如，用于治疗肝癌的靶向血管内皮生长和Polo样激酶1基因的siRNA药物ALN-VSP02和TKM-080301已经完成Ⅰ期临床试验。此外，2款针对新冠病毒的mRNA疫苗相继获批，在预防病毒传染性疾病方面显示出巨大的潜力。尽管如此，核酸药物在体内的应用仍存在诸多问题，如靶向性、在体内的不稳定性、毒副作用等。

目前在研和临床应用于核酸药物的纳米载体主要可以分为以下几大类：一、脂质类纳米载体。基于脂质类材料构建的siRNA递送载体，实现了第一个siRNA核酸药物Patisiran的成功临床转化，也是两款针对新冠病毒的mRNA疫苗所依赖的体内递送载体。二、高分子纳米载体。由美国Calando制药公司开发的基于环糊精聚合物（CDP）的水溶性聚阳离子纳米颗粒包载的siRNA的CALLA-01，是第一个用于肿瘤靶向siRNA递送临床试验的高分子纳米载体。三、耦联递送载体，是通过材料化学修饰药物分子提高其生物利用度和疗效，例如，将siRNA与聚合物、多肽、抗体等耦联起来应用。Alnylam制药公司利用三个乙酰半乳糖胺修饰siRNA链，基于该递送技术的siRNA药物ALN-TTRsc、ALN-PCS和ALN-AT3均已获批临床应用，分别用于治疗甲状腺蛋白淀粉样变性、高胆固醇血症和血友病等肝脏部位疾病。

大量的基础研究和临床试验结果表明，目前核酸纳米载体制剂在临床应用上仍然面临极大的提升空间。一方面，目前通过临床获批使用的LNP体系，给药后主要富集在肝脏部位，适用于针对肝脏部位给药的疾病类型，难以拓展到其他部位的疾病；而即使皮下注射的基于LNP的mRNA疫苗，也会集中在肝脏部位，引发自身免疫性肝炎。另一方面，面向临床转化的纳米药物载体材料及递送系统，需要遵循“安全，有效，质量可控”的药物开发基本原则。因此，利用临床药用或具有药用前景的辅料，构建非肝靶向的核酸纳米药物递送体系，搭建基于该体系的规模化、连续和智能化制备技术平台，形成能对核酸纳米药物性能精确调控的生产工艺，建立标准化制剂的质量评价体系，提高临床核酸的生物利用度和药效，将成为核酸药物研发的迫切需求。