[发明专利]可负载化疗药物的丙三醇包裹锰离子均相交联海藻酸钠缓释水凝胶及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了可负载化疗药物的丙三醇包裹锰离子均相交联海藻酸钠缓释水凝胶及其制备方法与应用，是在海藻酸钠的水溶液中加入化疗药物使其分散均匀，在临用前加入丙三醇包裹锰离子的螯合剂溶液进行交联，即获得所需水凝胶。本发明的水凝胶针对肿瘤具有化疗、免疫治疗的协同治疗效果，合成步骤简单，具有良好的临床应用能力，且其剪切稀化能力不仅可在肿瘤局部植入治疗还可应用于手术中病灶部位的涂抹，大大增加了水凝胶的医学临床应用场景。

技术领域

本发明属于纳米材料制备及生物医药领域，具体涉及一种可负载化疗药物的丙三醇包裹锰离子均相交联海藻酸钠缓释水凝胶及其制备方法与应用。

背景技术

恶性肿瘤的发病率与死亡率近年来仍呈现上升趋势，外科手术是目前临床癌症治疗的主要手段之一，其主要通过切除原发性甚至转移性肿瘤来挽救病人的生命。然而，肿瘤边缘的不规则、正常组织与肿瘤组织边界的模糊以及肿瘤生长和侵袭的重要组织区域难以分辨，都会使得肿瘤切除不完整，进一步导致肿瘤复发。

环GMP-AMP合酶(cGAS)和干扰素基因刺激因子(STING)通路是细胞诱导I型干扰素IFN天然免疫传感器的重要组成部分。经研究证实，cGAS-STING通路是人体固有免疫系统的组分、构成对抗诸如细菌以及病毒等外界病原入侵的第一道防线，其激活后能够诱导I型IFN、细胞因子和T细胞募集因子的表达，并通过一系列的级联反应激活适应性免疫系统，活化T细胞。近年来研究发现微量元素Mn²⁺可以强烈激活细胞内的cGAS-STING通路，使细胞获得很强的抗病毒与抗肿瘤能力。通过分子机制的深入研究证实，病毒感染可引发宿主细胞线粒体膜电位的丧失及细胞器的酸化，导致这些细胞器中的Mn²⁺向细胞质及细胞外释放，其中：胞质中累积的Mn²⁺激活cGAS-STING通路，产生大量的I型干扰素；而胞外释放的Mn²⁺通过循环体系被远处的自然杀伤细胞、树突状细胞及淋巴细胞摄取，进一步促进激活这些细胞的自然免疫反应。研究表明外源添加Mn²⁺则可有效激活人或小鼠细胞的cGAS-STING通路，显著促进宿主抗原递呈细胞如DC和对于肿瘤抗原的递呈能力，促进细胞毒性T细胞在肿瘤组织内的浸润，并增强这些细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤。Mn²⁺可以促进记忆性T细胞的存活与增殖，显著增强NK细胞的肿瘤杀伤能力，促进宿主的肿瘤免疫监视作用。

具有三维交联网络的水凝胶可以封装生物活性物质，并将其保留在局部注射损伤(如器官和肿瘤)内，以实现药物的持续释放。近年来，水凝胶已被应用于生物医学的许多领域，包括心脏病学、肿瘤学、免疫学、伤口愈合和疼痛管理。同样，水凝胶在靶向药物输送领域也引起了极大的兴趣，因为它们在改善药物生物活性方面具有优异的可行性，通过局部提供具有持续释放特征的高药物浓度，最大限度地减少了全身暴露造成的副作用。用作光敏药物输送和释放平台的可注射水凝胶在光疗应用方面显示出明显的优势。因此，本发明开发一种金属离子作为交联剂可负载化疗药物与激活全身免疫的海藻酸钠水凝胶及其制备方法与应用，具有显著的科学研究及临床应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种可负载化疗药物的丙三醇包裹锰离子均相交联海藻酸钠缓释水凝胶的制备方法，尝试将Mn²⁺和化疗药物联合使用，其可负载化疗药物且可激活全身免疫，以显著增强抗肿瘤治疗效果并且抑制肿瘤复发与转移。

为达到上述目的，本发明采取如下技术方案：

本发明首先公开了一种可负载化疗药物的丙三醇包裹锰离子均相交联海藻酸钠缓释水凝胶的制备方法，其特点在于：

将海藻酸钠加入去离子水中，加热搅拌至溶解，获得海藻酸钠的水溶液；将锰无机盐加入到去离子水中，超声至溶解，再加入丙三醇并混合均匀，获得丙三醇包裹锰离子的螯合剂溶液；

将螯合剂溶液逐滴滴加到海藻酸钠的水溶液中，搅拌反应，离心，即获得未载药的丙三醇包裹锰离子均相交联海藻酸钠缓释水凝胶；