[发明专利]高亲和力TIGIT抗体及其应用

说明书

本发明提出一种抗体或其抗原结合片段及其应用。其中，所述抗体或其抗原结合片段包括：如SEQ ID NO：1、2和3或者与SEQ ID NO：1、2和3具有至少80％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列；和如SEQ ID NO：4、5和6或者与4、5和6具有至少80％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列。所述抗体或其抗原结合片段可以与TIGIT结合，阻断TIGIT与配体CD155的结合，解除TIGIT介导的免疫抑制，激活免疫细胞抗癌机制，进而抑制肿瘤的生长和增殖。

技术领域

本发明涉及抗体领域，具体地，本发明涉及一种高亲和力TIGIT抗体及其应用，更具体地，本发明涉及一种抗体或其抗原结合片段、核酸分子、表达载体、制备抗体或其抗原结合片段的方法、重组细胞、组合物及其用途和药物及其用途。

背景技术

恶性肿瘤作为一种严重威胁人类的生命健康的疾病。目前已有的恶性肿瘤治疗手段，包括手术切除、放疗、化疗、小分子靶向疗法、免疫检查点疗法、细胞及基因疗法等仅能够在部分恶性肿瘤患者中发挥有限的作用，恶性肿瘤仍是困扰人类生命健康的难题。

近年来，免疫疗法在肿瘤治疗领域取得了令人瞩目的进展，尤其是以抗CTLA-4和抗PD-1或PD-L1抗体为代表的免疫卡控点阻断疗法。通过阻断T细胞表面抑制性受体与其配体的结合，阻断抑制性信号的传递，纠正免疫抑制性微环境所介导的免疫抑制，恢复肿瘤微环境T细胞的抗肿瘤能力，在多种转移性晚期恶性肿瘤(包括转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等)治疗方面取得了较高的应答率。但是不能忽视的是，即便目前获批适应症最广的PD-1/L1疗法的总体响应率仍只有30％，仍有更多的患者无法从中受益。

然而，并非所有的恶性肿瘤患者对PD-1、PD-L1或CTLA-4阻断治疗有效，对PD-1或PD-L1抗体的治疗只有10％-30％的患者表现出长期持久的反应，大多数人群缺乏响应。一方面，由于肿瘤、肿瘤浸润淋巴细胞的免疫检查点受配体表达具有较大的异质性，导致单一种类的免疫检查点疗法无法适用于所有患者，多数患者无法从中获益；另一方面，部分接受过免疫检测点疗法的患者会复发肿瘤并产生对该免疫检查点疗法的耐受，继续给药也无法产生疗效，即继发性耐药。基于这两方面的原因，开发针对更多靶点的免疫检查点抗体是有必要的。

T细胞免疫球蛋白和ITIM(Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif)结构域蛋白(TIGIT)作为一个重要的免疫卡控点，主要表达在自然杀伤(NK)细胞、活化的CD8+T和CD4+T细胞、调节性T细胞(Tregs)和滤泡辅助性T细胞(Tfh)表面。TIGIT识别的配体CD155和CD112主要在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)、T细胞、B细胞和许多非造血细胞(包括不同组织学类型的肿瘤细胞)上表达。TIGIT结合配体PVR(polivirus receptor，CD155)的亲和力显著高于其竞争受体CD226和CD96。TIGIT与其配体结合通过胞内ITIM基序传递抑制性信号，从而抑制T细胞、NK细胞的功能。

研究表明，TIGIT的表达与多种恶性肿瘤(如非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤、胃癌、肝癌、多发性骨髓瘤、急性髓系白血病和滤泡性淋巴瘤)的发展相关。据报道，肺癌患者的肿瘤浸润T细胞表面高表达TIGIT分子，并且其表达和PD-1的表达存在显著的正相关。结肠癌患者的肿瘤浸润NK细胞表面TIGIT表达显著高于外周血NK细胞。在多种小鼠肿瘤模型中，利用抗体阻断TIGIT能够抑制肿瘤生长和转移，同时阻断TIGIT和PD-1能够有效治疗肿瘤。因此，开发治疗性TIGIT抗体显得尤为必要。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。

为了能够抑制肿瘤的生长和转移以及产生的继发性耐药问题，本发明提供了一种高亲和力TIGIT抗体及其在恶性肿瘤治疗中的应用。