[发明专利]克拉霉素甲化物的制备方法

说明书

本申请提供的克拉霉素甲化物的制备方法，包括如下步骤：将红霉素A‑9肟硅烷化衍生物与甲基叔丁基醚混合后搅拌至澄清，得第一混合物；向第一混合物内先后添加碳酸二甲酯和KOH/4A分子筛，搅拌并在20℃～25℃下反应，加入水终止反应并对反应物分层水洗，得第二混合物；去除第二混合物中的甲基叔丁基醚和碳酸二甲酯，浓缩近干后用丙酮浸泡，过滤后干燥，得到克拉霉素甲化物。本发明提供的克拉霉素甲化物的制备方法采用了碳酸二甲酯作为合成过程中的甲化试剂，配以KOH/4A分子筛作为催化剂，碳酸二甲酯与红霉素A‑9肟硅烷化衍生物的反应具有较高的反应活性，反应收率高，反应后过量的碳酸二甲酯便于分离回收，进一步完善了克拉霉素的工业化生产工艺。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成方法领域，特别是涉及一种克拉霉素甲化物的制备方法。

背景技术

克拉霉素又名甲红霉素，是红霉素6位羟基甲基化后得到的大环内酯类抗生素，对革兰氏阳性细菌、某些革兰氏阴性细菌、厌氧细菌、支原体、衣原体等，都有很好的抗菌活性，是红霉素的衍生物，抗菌活性强于红霉素，同时还具有更小的人体毒性，因此广泛用于制作治疗上、下呼吸道感染或皮下软组织感染等疾病的药物。

该药物在20世纪90年代就已经开发成功，目前的生产技术较为成熟，例如在EP0272110中公开了一种合成克拉霉素的方法，采用红霉素A-9肟在酸性催化下进行醚化反应保护的9位羟基，然后对2’和4”羟基进行硅烷化反应保护，再进行6位羟基甲基化反应，最后水解除去2’，4”及9位的保护基得到克拉霉素。该生产工艺的收率较低，是长期以来本领域技术人员的改进对象。CN101875678A公开了一种制备克拉霉素的方法，用红霉素A-9肟硫氰酸盐直接进行醚化、硅烷化、甲基化、水解反应得到克拉霉素。该方法具有工艺简单，收率高、成本低等优点，但醚化反应过程中用到DMSO溶剂，这种溶剂具有万能溶剂的美称，但正因为其具有如此的特点，导致其较难回收分离，也具有一定的毒性。

发明内容

基于此，有必要针对上述提到的至少一个问题，提供一种克拉霉素甲化物的制备方法。

本申请提供的克拉霉素甲化物的制备方法，包括如下步骤：

将红霉素A-9肟硅烷化衍生物与甲基叔丁基醚混合后搅拌至澄清，得第一混合物；

向所述第一混合物内先后添加碳酸二甲酯和KOH/4A分子筛，搅拌并在20℃～25℃下反应，加入水终止反应并对反应物分层水洗，得第二混合物；

去除所述第二混合物中的甲基叔丁基醚和碳酸二甲酯，浓缩近干后用丙酮浸泡，过滤后干燥，得到克拉霉素甲化物。

在其中一个实施例中，以重量份数计，所述红霉素A-9肟硅烷化衍生物为1份，甲基叔丁基醚5份，碳酸二甲酯1份，KOH/4A分子筛0.5份，水1份，丙酮1份。

在其中一个实施例中，所述红霉素A-9肟硅烷化衍生物的制备过程包括：

将红霉素A-9肟硫氰酸盐溶解在有机溶剂中，加入醚化剂直至反应完全，然后加入硅烷化剂反应，得到红霉素A-9肟硅烷化衍生物。

在其中一个实施例中，所述有机溶剂为乙酸乙酯，醚化剂为2-乙氧基丙烯。

在其中一个实施例中，所述搅拌并在20℃～25℃下反应的步骤包括：

将混合物升温至20℃～25℃并保持恒温，搅拌下反应30分钟。

在其中一个实施例中，所述去除所述第二混合物中的甲基叔丁基醚和碳酸二甲酯的步骤中，通过水浴旋转蒸发的方式分别去除前序反应剩余的甲基叔丁基醚和碳酸二甲酯，水浴温度为60℃～80℃。

在其中一个实施例中，所述浓缩近干后用丙酮浸泡的步骤包括，将所述过滤后干燥的步骤之后得到的物质浓缩至粘稠状，用丙酮浸泡粘稠状底物并快速搅拌。