[发明专利]一种含氮杂环化合物及其应用

说明书

本发明涉及化学医药领域，尤其涉及一种含氮杂环化合物及其应用，本发明提供的一种含氮杂环化合物如式I所示化合物，作用于5‑HT_2A、5‑HT_2C受体，对5‑HT_2A的选择性优于或与哌马色林类似。用于治疗精神分裂症或者帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。本申请化合物抗精神病活性与哌马色林相当，镇静副作用，且心脏毒性小于哌马色林。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，尤其涉及一种含氮杂环化合物及其应用。

背景技术

精神分裂症(Schizophrenia)发病隐蔽，且收治率低，终生患病率较高。目前世界人口中约有0.3-0.7％在其一生中受到精神分裂症的影响，2016年全球估计有超过2100万名精神分裂症患者；现在抗精神分裂症的药物主要有典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物，但当前的精神分裂症治疗药物因其强烈阻断多巴胺受体，故而导致锥体外系反应(EPS)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应。在医疗领域，虽然睡眠障碍(Sleepdisorder)的治疗已经有多种类型、作用于不同靶点的活性化合物可利用，但易成瘾性、耐药性以及后遗效应等不良反应依然是尚未解决的问题。

传统上习惯把通过阻断多巴胺D₂受体发挥药理作用的抗精神病药物称为第一代抗精神病药物，即“典型”抗精神病药物(如氟哌啶醇)，它们治疗精神分裂症阳性症状有突破性，但未能治疗阴性症状和认知障碍。典型抗精神病药物一般有严重的EPS副作用，并且对三分之一的精神分裂症病人无效。

20世纪60年代以后，又陆续开发了一系列新一代抗精神病药，包括齐拉西酮(Ziprasidone，)、利培酮(Risperidone)等，被称为第二代抗精神病药物，即新型抗精神病药，虽然它们各自的药理作用不完全一致，但却具有共同的药理特征，即对5-羟色胺(5-HT)受体(5-HT_1A、2A、2C)和去甲肾上腺素(NA)受体(α₁、α₂)的亲和力远比对D₂受体的要高。其临床效果与第一代抗精神病药物相比有更多优势，不但对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，而且对阴性症状、认知缺陷症状有效，作用谱更广，但是这些药物有QT间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此寻找能对精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍有效，而且副作用小的药物是现在研究的热点。

5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5-HT_1A和5-HT_2A。最近得到证明PFC和NMDA受体通道是5-HT_1AR的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-HT_1AR可能是抗精神病药发展药物的新目标。非典型抗精神药物(如olanzapine,aripiprazole等)对5-HT_1AR的高亲和力及其低的EPS副作用均说明5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度5-羟色胺受体亚型5-HT_1A和5-HT_2A。最近研究表明5-HT_1A激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5-HT_2A在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5-HT_2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5-HT_2C受体与体重增加密切相关。