[发明专利]降低胶质母细胞瘤免疫抑制微环境的小分子抑制剂及其用途

说明书

本发明提供了通过抑制肿瘤细胞发生坏死性凋亡来抑制巨噬细胞向肿瘤内迁移和向促瘤的M2表型极化进而降低免疫抑制微环境的小分子抑制剂及其用途。所述小分子抑制剂为GSK’872，本发明证明了小分子抑制剂GSK’872在降低胶质母细胞瘤内免疫抑制微环境的新用途，因此可将其用于制备治疗胶质母细胞瘤的药物组合物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及降低胶质母细胞瘤免疫抑制微环境的小分子抑制剂及其用途。

背景技术

胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)是最常见的中枢神经系统肿瘤。因为胶质母细胞瘤具有恶性程度高，侵袭性强和易复发等特点，所以患者即使通过手术切除并配合放疗和替莫唑胺化疗进行治疗，但是预后仍然很差。70％～80％患者病程在3～6个月，病程超过1年者仅10％。因为胶质母细胞瘤的恶性程度高，在病理学水平上呈现出更多的坏死以及特有的假栅栏状坏死。

胶质瘤相关巨噬细胞(glioma-associated microglia and macrophages，GAM)在肿瘤组织中具有高达30％的占比。在肿瘤组织中的GAM具有两种来源，一种是在大脑中常驻的小胶质细胞，另一种是由于肿瘤导致的血脑屏障的破坏从而进入到大脑中的外周血来源的巨噬细胞。GAM具有两种极化表型分别是促炎(促炎抑制肿瘤)的M1表型和抗炎(抗炎促进肿瘤)的M2表型。M1表型具有抑制肿瘤生长的作用，而M2表型则可以通过形成免疫抑制的微环境从而进一步的促进肿瘤的生长。在胶质母细胞瘤中由于其复杂的肿瘤微环境，大部分的巨噬细胞都表现出促瘤的M2表型。根据目前的研究，GAM的极化并不是绝对的，而是一个动态转化过程，可以通过改变肿瘤微环境来实现转化。因此通过靶向肿瘤微环境促进GAM的M1极化，抑制GAM的M2极化可以为胶质母细胞瘤的治疗提供新的方向。

坏死性凋亡(necroptosis)主要是以关键蛋白RIPK3/MLKL介导的调节性细胞死亡，其中RIPK3为关键性的调控激酶。发生坏死性凋亡时，细胞质膜完整性会在早期丢失，细胞内容物泄漏，细胞器肿胀，DNA随机降解，以及产生能引起炎症反应的损伤相关分子模式(DAMPs)，从而对微环境产生影响。GSK'872是一种有效的、特异性的RIPK3激酶抑制剂，与RIPK3激酶区域以高亲和力结合，进而抑制细胞发生坏死性凋亡。目前主要在结直肠癌，胰腺癌和神经退行性疾病中有报道通过GSK’872抑制坏死性凋亡从而来抑制疾病的恶性进展，尚无在胶质母细胞瘤中通过GSK’872抑制肿瘤恶性进展的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供GSK’872在降低胶质母细胞瘤免疫抑制微环境的新用途。

为实现上述目的，本发明提供如下方案：

一方面，本发明提供靶向坏死性凋亡通路关键激酶RIPK3的抑制剂在制备治疗脑肿瘤的药物组合物中的用途。

在一些实施方案中，所述脑肿瘤为胶质母细胞瘤。

在一些实施方案中，所述靶向坏死性凋亡通路关键激酶RIPK3的抑制剂为GSK’872和/或HS-1371。

另一方面，本发明提供小分子抑制剂GSK’872在制备降低胶质母细胞瘤微环境中的免疫抑制水平的药物组合物中的用途。

优选地，小分子抑制剂GSK’872通过降低胶质母细胞瘤微环境中的免疫抑制水平从而抑制肿瘤进展来治疗癌症。

优选地，小分子抑制剂GSK’872通过抑制巨噬细胞的迁移和向促瘤的M2表型的极化来降低胶质母细胞瘤微环境中的免疫抑制水平。

优选地，所述小分子抑制剂GSK’872的分子式为C₁₉H₁₇N₃O₂S₂。

另一方面，本发明提供用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的GSK’872和药学上可接受的赋形剂，任选地还包括免疫治疗剂。