[发明专利]一种药物前体化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及化学生物技术领域，公开了一种药物前体化合物及其制备方法和应用，前体化合物具有式I化学结构式，Rsubgt;1/subgt;为H或式II，Rsubgt;2/subgt;为硝基或氨基。本发明所合成的药物前体化合物，当Rsubgt;2/subgt;为硝基时，前体化合物I和IV在细胞乏氧培养应激产生的内源性硝基还原酶条件下能有效释放二乙基二硫代氨基甲酸盐，所释放的二乙基二硫代氨基甲酸盐能有效结合游离铜离子，生成的金属药物CuET保留有其本身的抗肿瘤效果；当Rsubgt;2/subgt;为氨基时，前体化合物VI在细胞孵育条件下能有效重构释放出DTC分子并结合铜离子产生明显的细胞毒性；

技术领域

本发明涉及化学生物技术领域，具体涉及一种药物前体化合物及其制备方法和应用。

背景技术

环境响应性药物释放是药物递送过程中提高递送精准度和释放可控性的有效策略。根据刺激源的来源区别，环境响应性可分为内源性响应和外源性响应。其中，内源性响应即刺激响应源来自肿瘤微环境相对于正常细胞和组织中环境物质的区别，如氧化还原水平、相关酶的表达水平、金属离子浓度富集差异等；而外源性响应即刺激响应源来自外加条件，如光、声、磁、热等。在药物前体化合物递送至特定部位后，经过不同的响应刺激源控制，使药效分子释放并达到有效药物浓度，即可产生响应毒性并用于对应的疾病治疗。硝基还原酶是肿瘤组织所处的乏氧条件下，细胞过量表达的一种可以通过硝基还原的方法代谢芳香族硝基化合物的物质。现有的研究主要集中于硝基还原酶探针的开发，用于肿瘤乏氧微环境的检测。同样地，其可以作为特殊的内源性响应刺激源，用于药物前体化合物的内源性响应释放和药物递送。

双硫仑是一种常用的戒酒药物，其分解产物二乙基二硫代氨基甲酸盐(酯)类化合物在较低的浓度下结合铜离子后得到的金属药物CuET，CuET对广泛的肿瘤细胞均具有高效的细胞毒性和抑制抗药性等功能。但其存在生理条件下易分解，循环周期较短等缺点，导致非特异性毒性高，肿瘤治疗效率低。因此，急需开发一种药物前体化合物解决上述问题。

发明内容

本发明提供了一种药物前体化合物及其制备方法和应用，解决了现有技术中CuET在生理条件下易分解，循环周期较短等缺点，无法精准可控释放导致的非特异性毒性高，肿瘤治疗效率低的问题。

一种药物前体化合物，其特征在于，所述前体化合物具有的化学结构式为式I：

R₁为H或式II，R₂为硝基或氨基，其中式II的结构式为：

优选的，所述R₁为H，R₂为硝基时，制备方法包括如下步骤：

将4-硝基苄溴溶于四氢呋喃，二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物溶于乙醇，两者混合后搅拌反应后，萃取和洗涤并除去溶剂后得到粗产物一，进行柱分离后得到前体化合物I；

优选的，所述4-硝基苄溴与二乙基二硫代氨基甲酸钠三水合物的摩尔比为1:(1.5～1.8)；所述搅拌反应的温度为45～55℃；所述分离过程中，流动相为石油醚和乙酸乙酯的混合物，体积比为(10～9):1。

优选的，所述R₁为式II，R₂为硝基时，制备方法包括如下步骤：

S1、在惰性气体保护条件下，将3-羟基-4-硝基苯甲醇和无水碳酸钾，溶于无水N,N’-二甲基甲酰胺，搅拌反应后，滴入溴丙炔，继续搅拌反应，萃取并除去溶剂得到粗产物二，进行柱分离后得到浅棕色粉末中间产物II；

S2、在惰性气体保护条件下，将中间产物II溶于四氢呋喃，冰浴冷却后，分次滴入三溴化磷，冰浴避光反应，萃取并除去溶剂得到粗产物三，进行柱分离，得到棕色粘液为中间产物III；