[发明专利]一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种烷基取代的6‑烷基‑4‑胺基哒嗪或者其盐的合成方法，由a‑酰基丙二酸酯经过水合肼关环、芳构化制得哒嗪酮甲酸酯；随后哒嗪酮的酚羟基卤化得到单卤代哒嗪甲酸酯中间体；再经过羧基重排转化为氨基、脱卤素等步骤获得6‑烷基‑4‑氨基哒嗪或其盐。本发明的制备方法从起始原料、工艺路线、后处理过程与现有技术均不相同，且本发明的原料简单易得，成本低廉，操作简单，避免了高毒性重铬酸盐的使用，避免了大量含铬废水的产生，避免了高致敏中间体三氯哒嗪的使用，避免了昂贵的过渡金属催化剂，如钯等催化剂的使用，大大降低了成本。

技术领域

本发明属于有机物合成技术领域，特别是指一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法。

背景技术

哒嗪是一类重要的芳香杂环化合物，其具有大量多样的生物活性，如：除草，杀菌，杀虫，杀螨，抗病毒，植物生长调节剂，消炎镇痛，抗癌及增加食欲等(如中国专利CN114133356A，一种哒嗪类化合物及其应用中记载的)。

近年研究表明，烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪作为一种重要的医药中间体，可用于合成GPR52调节剂以治疗中枢神经系统疾病和其它疾病(如WO2021198149A1，SUBSTITUTED3-PHENOXYAZETIDIN-1-YL-PYRAZINESHAVINGGPR52AGONISTICACTIVITY中记载)。

然而，对于烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法比较少，目前主要是先做成二氯取代的4-氨基哒嗪(US4728355A，Pyridazinylureaplantregulators中的路线；或者CN102838548A，用作医药和农药中间体的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法中的路线，或者WO2003087098A1，NITROGEN-CONTAININGBICYCLICHETEROCYCLESFORUSEASANTIBACTERIALS中记载的路线)，然后在贵金属钯试剂催化作用下通过偶联反应得到烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐(WO2021198149A1，SUBSTITUTED3-PHENOXYAZETIDIN-1-YL-PYRAZINESHAVING GPR52AGONISTICACTIVITY中的记载)。US4728355A的路线中，需要用到重铬酸盐氧化，产生大量含铬废水，环境十分不友好，且作为ICH元素杂质中一类元素铬，极易导致产品中该元素超标。此外，该路线的关键中间体二氯哒嗪致敏性极高。

CN102838548A的路线也同样经历该高致敏性二氯哒嗪中间体，很难进行公斤级大批量生产。因此，继续开发一条由便宜易得的原料开始，高效、温和、可放大的合成6-烷基-4-氨基哒嗪类化合物的方法。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种高效、温和、可放大生产的6-烷基-4-氨基哒嗪类化合物的合成策略和方法。该方法规避了高毒性重铬酸盐的氧化条件、规避了昂贵的过渡金属催化剂的使用、规避了高致敏性多氯取代哒嗪中间体的生成，极大地提高了工艺的可放大性和工业化生产效率。本发明的技术方案是这样实现的：由a-酰基丙二酸酯经过水合肼关环、芳构化制得哒嗪酮甲酸酯；随后哒嗪酮的酚羟基卤化得到单卤代哒嗪甲酸酯中间体；再经过羧基重排转化为氨基、脱卤素等步骤获得6-烷基-4-氨基哒嗪或其盐。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种烷基取代的6-烷基-4-胺基哒嗪或者其盐的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

a)式Ⅰ所示的物质经与水合肼反应，然后芳构化反应得到式Ⅱ所示的化合物；

b)式Ⅱ所示的化合物经过氯代反应得到式Ⅲ所示的化合物；

c)式Ⅲ所示的化合物经过水解反应及重排反应得到式IV所示的化合物；

d)式IV所示的化合物经过脱保护反应及脱卤得到式V所示的化合物；

其中，式Ⅰ所示的化合物：