[发明专利]氧化型硒代硫酸钠的制备及其在治疗冠状病毒感染中的应用

说明书

本发明提供一种新型硒化合物的制备方法和用途，确切地说是氧化型硒代硫酸钠的制备方法、氧化型硒代硫酸钠在制备治疗新型冠状病毒感染药物中的应用。本发明利用过氧化氢氧化新鲜制备的硒代硫酸钠，可生成氧化型硒代硫酸钠。氧化型硒代硫酸钠在亚微摩尔浓度对新型冠状病毒主蛋白酶(Mpro)具有抑制作用，抑制效果显著优于Ebselen(已知的Mpro强效抑制剂)。对于高浓度Mpro，经历4小时抑制，氧化型硒代硫酸钠抑制效果不亚于PF‑07321332(阳性药Paxlovid中Mpro抑制剂)。

技术领域

本发明涉及新型硒化合物的制备方法和用途，确切地说是氧化型硒代硫酸钠的制备方法、氧化型硒代硫酸钠在制备治疗新型冠状病毒感染药物中的应用。

背景技术

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)严重威胁着人类健康，FDA已授权紧急使用Paxlovid治疗新型冠状病毒感染。Paxlovid的活性成分是Nirmatrelvir(PF-07321332)，PF-07321332是新型冠状病毒主蛋白酶(Mpro)的抑制剂。Mpro在新型冠状病毒复制中起至关重要作用，是开发治疗药物的理想靶点。杨海涛等在顶尖期刊Nature以Structure of M^profrom SARS-CoV-2and discovery of its inhibitors为题，说明含硒的Ebselen在上万种活性化合物中是最强的Mpro抑制剂。

硒是人体必需微量元素，具有抗病毒作用。本申请第一发明人与英国萨里大学杰出教授Margaret P Rayman(硒领域顶尖学者)等综述硒与病毒的研究积累，同时分析硒对新型冠状病毒的预防与治疗潜力，论文(Selenium and selenoproteins in viralinfection with potential relevance to COVID-19)发表在氧化还原生物学顶级期刊(Redox Biol)。本申请第一发明人还与Margaret P Rayman等揭示人发硒水平与新型冠状病毒感染的治愈率呈正相关，论文(Association between regional selenium statusand reported outcome of COVID-19cases in China)发表在营养学顶级期刊(Am J ClinNutr)，被美国营养协会列为高被引论文(https://academic.oup.com/asn/pages/highly_cited_2021)。

以上Ebselen与Mpro的关系以及硒与治愈率的关系提示硒化合物中可能蕴藏更强的Mpro抑制剂。

发明内容

本发明基于Ebselen是新型冠状病毒Mpro的强效抑制剂，试图寻找抑制Mpro活力强于Ebselen的硒化合物。

本发明基于PF-07321332为Paxlovid中新型冠状病毒Mpro抑制剂，试图寻找抑制Mpro活力相近于PF-07321332的硒化合物。

本发明制备出一种新型硒化合物，命名为氧化型硒代硫酸钠，它是通过过氧化氢氧化新鲜制备的硒代硫酸钠而获得。

本发明显示氧化型硒代硫酸钠抑制新型冠状病毒Mpro活力强于它的前体硒化合物，包括硒代硫酸钠、亚硒酸钠、纳米硒。

本发明显示氧化型硒代硫酸钠抑制新型冠状病毒Mpro活力强于Ebselen。

本发明还显示，对于高浓度新型冠状病毒Mpro，经历4小时抑制，氧化型硒代硫酸钠抑制效果不亚于PF-07321332。

这些发现说明新创制的氧化型硒代硫酸钠有望开发成为治疗新型冠状病毒感染的药物。

附图说明

图1为氧化型硒代硫酸钠与硒代硫酸钠的鉴别

图2为亚硒酸钠、硒代硫酸钠和氧化型硒代硫酸钠抑制新型冠状病毒Mpro的IC₅₀