[发明专利]一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种新型吡唑并[1,5‑a]吡啶衍生物及其制备方法和医药应用。更具体地说，本发明涉及的含吡唑并[1,5‑a]吡啶衍生物可作为治疗增生性病症、及其它与TRK或和RET、FGHR、PDGFR、VEGFR等各种激酶表达异常有关的疾病的药物。其结构如通式(I)所示，其中，L¹、L²、L³、R¹、R²和R³定义见说明书：

技术领域

本发明涉及一种新型吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用。具体地，涉及一种具有抑制激酶高表达的肿瘤株或者相应激酶突变的肿瘤细胞株生长的新型吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其制备方法。特别地，这些化合物可作为治疗增生性病症、及其它与TRK、RET、FGHR、PDGFR、VEGFR等任何一种或者多种激酶表达异常有关的疾病的药物。此外，本发明涉及含有这些化合物的药物和这些化合物在制备药物中的应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，社会对肿瘤的治疗存在重大需求。随着肿瘤分子生物学和肿瘤药理学的发展，肿瘤的化疗及免疫疗法也取得了长足的发展。并且在肿瘤的各种治疗中，肿瘤的小分子靶向药物治疗正发挥越来越重要的作用。

[NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)]为神经营养因子酪氨酸激酶受体。TRK家族主要包括3个成员，NTRK1/TRKa，NTRK2/TRKb和NTRK3/TRKc。完整的TRK激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。TRK激酶的胞外区与相应的配体结合之后，能够引起激酶构型变化，形成二聚体。TRK激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进而进一步激活下游的信号转导通路(如MAPK，AKT，PKC等)，产生相应的生物学功能；其中NGF(神经生长因子)结合TRKa，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TRKb，以及NT3(神经营养因子3)结合TRKc。

大量的研究表明TRK信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性，在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的TRK信号蛋白。近几年来多种TRK融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能(Sharan K Bagal,Mark Andrews,Bruce M.Bechle,Jianwei Bian,James Bilsland,David C Blakemore,John Braganza,Peter J.Bungay,Matthew S.Corbett,Ciarán N Cronin,Jingrong Jean Cui,RebeccaDias,Neil J Flanagan,Samantha E Greasley,Rachel Grimley,Kim James,EricJohnson,Linda Kitching,Michelle L Kraus,Indrawan McAlpine,Asako Nagata,SachaNinkovic,Kiyoyuki Omoto,Stephanie Scales,Sarah E.Skerratt,Jianmin Sun,Michelle Tran-Dubé,Gareth J.Waldron,Fen Wang,and Joseph S Warmus.Discovery ofPotent,Selective and Peripherally Restricted Pan-Trk Kinase Inhibitors forthe Treatment of Pain.J.Med.Chem.,Just Accepted Manuscript·DOI:10.1021/acs.jmedchem.8b00633·Publication Date(Web):26Jun 2018)。