[发明专利]巴西木素-7-乙酸酯在制备帕金森病预防或治疗药物中的用途

说明书

本发明属于医药技术领域。本发明提供了巴西木素‑7‑乙酸酯在制备预防或者治疗帕金森病药物中的应用。本发明通过实验证明，巴西木素‑7‑乙酸酯抑制α‑突触核蛋白聚集效果优于巴西木素，巴西木素‑7‑乙酸酯在体内或者NL5901线虫模型中能有效抑制α‑突触核蛋白聚集，减缓α‑突触核蛋白的二级结构向β‑折叠的转变，改善α‑突触核蛋白聚集导致的NL5901行为学损伤，延长NL5901寿命，减少NL5901体内活性氧水平，增加了NL5901超氧化物歧化酶含量，恢复脂质含量，降低丙二醛含量，进而提出巴西木素‑7‑乙酸酯对帕金森病具有很好的预防及治疗作用，为开发预防与治疗帕金森病有关的药物提供了新的途径。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及巴西木素-7-乙酸酯在制备作为帕金森病药物中的用途。

背景技术

帕金森综合症状(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的神经系统变性疾病，该病的发病率随着年龄的而急剧上升，50岁至59岁之间的每10万人中有17.4名患病，70岁到79岁之间每10万人就有93.1名患者，中位发病年龄为60岁，从诊断到死亡的平均病程为15年，死亡率为2∶1.5，患此病的终生风险为1.5％。细胞内路易小体(Lewy body，LB)的积累可能在PD的直接发病机制中发挥更重要的作用，LB的主要成分是突触前短蛋白α-突触核蛋白(α-synuclein，简称α-Syn)。

α-Syn约15kDa，可溶性高，高度保守，主要的亚型是140个氨基酸长，含有NAC结构域并参与LB的形成。它可以根据环境采用不同的构象，并容易与其他配体，如脂质相互作用，通常位于中枢神经系统，主要位于突触前神经终末，并发挥重要的调节作用，包括参与突触维持、线粒体稳态、蛋白酶体功能、多巴胺代谢和伴侣活性，其不溶性聚集物在神经元或胶质细胞中异常聚集会出现病变，被统称为α-Syn系病，其中包括PD。

聚集的α-Syn使内质网和线粒体功能障碍，导致ROS产生过多从而导致氧化应激。过多的ROS引起脂质的氧化，增加细胞膜的通透性，引起神经元死亡。此外，在高度氧化的环境中α-Syn的不能被有效降解，导致其积累和聚集加剧。因此。抑制α-Syn聚集并降低氧化应激可能是一种有效的PD治疗策略。

目前已开发出各种各样治疗PD的药物，其中包括金属离子、纳米颗粒、抗体以及小分子化合物。其中，类黄酮是一种多酚类化合物，在自然界中广泛存在，主要存在于水果、蔬菜、饮料和中药里。类黄酮化合物具有广泛的药理活性，可用于癌症的预防、抗炎症和抗氧化，并被认为是潜在的神经保护剂。此外，前期研究发现部分类黄酮化合物能与α-Syn非共价结合，使天然未折叠但蛋白构想变化受到限制，同时增强被结合蛋白的稳定性。目前，一些具有抑制α-Syn聚集的类黄酮化合物也已经被报道，其中包括氧化槲皮素、甘草苷以及黄芩素等。

大多数类黄酮化合物都是由植物中提取纯化而来。巴西木素是苏木主要活性物质之一，具有抗炎症、抗癌和抗氧化等多种功能。目前也有报道，证明巴西木素可以抑制淀粉样蛋白纤维化，其中包括人类胰岛淀粉样多肽以及β-淀粉样蛋白。此外，巴西木素通过疏水作用和α-Syn五聚体直接结合，从而抑制其聚集形成纤维，因此，巴西木素被评价为潜在的抗PD药物。但是，巴西木素体内利用率低，在体内降解过快，这可能是因为巴西木素的羟基不稳定造成的。此外，巴西木素有4个羟基，而7位碳的羟基是与α-Syn的结合位点之一。于是，我们用苯环、氟苯以及乙酸等有机分子对巴西木素7位碳的羟基进行修饰保护。经过ThT实验筛选发现，使用乙酸对7位羟基进行酯化修饰保护后，对α-Syn的抑制效果最好，甚至超过巴西木素。最终，筛选出巴西木素-7-乙酸酯(B-7-A)作为预防或治疗PD的候选药物。

秀丽隐杆线虫(C.elegans)是研究神经退行性疾病分子机制和药物开发实验模型。秀丽隐杆线虫是一种相对简单的无脊椎动物，但它有一个完整的神经系统，由302个神经元和大约5000突触组成。此外，许多编码秀丽隐杆线虫神经机制的基因与其他生物体的基因同源，如神经递质和生长因子等。因此，线虫已成为研究神经退行性疾病的一种简单可靠的动物模型。

发明内容