[发明专利]LMK-235在医学中的新应用

说明书

本发明涉及一种LMK‑235在制备预防或者治疗炎症性肠病的药物中的应用。本发明发现LMK‑235为HDAC4/5抑制剂，在已有的单细胞转录组数据提示HDAC4/5在成纤维细胞中富集。给予LMK‑235后，靶向抑制成纤维细胞中HDAC4/5的表达或者活性，并且抑制成纤维细胞的激活和分化，下调纤维化标志物和胶原蛋白的表达，从而缓解结肠炎的发生和发展，将有望为IBD增加新的治疗手段，同时拓宽了HDAC抑制剂在临床上的应用范围。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体是涉及LMK-235在医学中的新应用。

背景技术

炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)又称肠炎，为累及回肠、直肠、结肠的一组非特异性的慢性肠道炎症性疾病，主要分为克罗恩病(Crohn's disease，CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)两类。除此之外，还有一些结肠病变，无法归入这两类，称为未定型结肠炎，一般较为少见。

IBD多发病于青壮年时期，致病因素尚不明确，多认为与遗传易感背景、环境的改变、肠道菌群失衡及免疫稳态失调等有关，致病因素的不确定性及多样性使得IBD的治疗难度增加。近年来IBD的发病率呈上升趋势，发病率为11.6/10万，UC在发达国家发病率高，在发展中国家发病率大幅上升，已演变成全球性负担。

由于发病原因尚不明确，目前对于IBD的治疗方法也很局限。目前主要的治疗方式仍以营养疗法、药物治疗、单克隆抗体相关的生物治疗、免疫抑制剂疗法为主，实践显示，上述传统疗法均不能完全有效地控制炎症的发展，且常并发严重的不良反应，极大地影响患者的生活质量和社会生产能力。

炎症性肠病常用氨基水杨酸制剂柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪等，根据不同的严重程度，通常用免疫抑制剂来缓解症状，如强的松、硫唑嘌呤、甲胺蝶呤、6-巯嘌呤等。近年来，尽管在病人护理方面有了较大改善，但仍有相当一部分UC患者对免疫抑制剂相关药物的治疗不耐受，最终发展为结肠炎相关结直肠发育不良或癌症的病人，从而进行恢复性直肠切除术，严重影响患者的生活质量。因此，目前的临床现状为，针对免疫功能的治疗手段存在药物耐受、病情易反复、价格昂贵、普及率低及临床风险等问题。为此，靶向免疫细胞的药物已不能满足现有UC的防治需求，亟待开发新型的靶向非免疫细胞的防治手段。

组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylase，HDAC)是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase,HATs)和HDACs共同调控。HDAC使组蛋白去乙酰化，从而与带负电荷的DNA紧密结合，促使染色质致密卷曲，导致特定基因转录受到抑制。多项研究显示，抑制HDACs可能减少促炎反应，缓解多种炎症症状。然而，目前HDAC抑制剂仍多用于肿瘤方面研究中，作用于肠道炎症方面的研究报道很少，尤其是它在治疗炎症性肠病方面迄今未有报道。

LMK-235是一种有效的、选择性的HDAC4/5抑制剂，化学式为C₁₅H₂₂N₂O₄，淡黄色粉末状固体，在DMSO和乙醇中的溶解度为58mg/mL。目前LMK-235的研究主要集中在针对肿瘤的治疗和机制探索，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌，也有一部分研究阐述了其在炎症相关性疾病中的机制作用，如Graves眼病等，但总体来说研究极其有限，具有较高的开发价值。

由于至今炎症性肠病的病因仍不明确，一直以来认为免疫稳态失调是其发生发展的一个重要因素，与之相对应的是一系列免疫抑制剂药物在治疗炎症性肠病中的推广和应用。然而，针对免疫功能的治疗手段存在药物耐受、病情易反复、价格昂贵、普及率低及临床风险等问题。因此，靶向免疫细胞的药物已不能满足现有的防治需求，亟待开发新型的靶向非免疫细胞的防治手段。

发明内容

基于此，本发明的目的是提供LMK-235在医药中的新应用。