[发明专利]一种具有协同抗菌作用的丹皮酚-甘草酸固体分散体及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种由中药活性成分丹皮酚、甘草酸制成的药物‑药物固体分散体，对多种病原微生物均表现出优越的协同抗菌效应，且制法简便。本发明制得的固体分散体，其不仅抑菌效应显著优于各单一药物组分及其混合物，而且其中丹皮酚组分的溶解度和溶出度均得到显著改善，有利于进一步制剂成型并提高生物利用度。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种具有协同抗菌作用的丹皮酚-甘草酸固体分散体，以及所述丹皮酚-甘草酸固体分散体的制备方法和所述丹皮酚-甘草酸固体分散体在制备抗菌药物中的用途。

背景技术

近年来，抗生素的滥用导致耐药性细菌的产生，严重影响临床治疗效果。与此同时，具有抑菌活性的天然产物逐渐被发现，其不易产生耐药性，且具有多活性、多靶点、低毒性等优点。目前已有研究者提出联用天然产物与抗生素的策略，以期达到消弱细菌耐药、减少抗生素残留等问题。本发明选择两种具有一定抗菌效果的中药活性成分，即丹皮酚与甘草酸，通过将其加工制成无定形态的药物-药物固体分散体，获得显著优于原药的协同抗菌效果。

丹皮酚（Paeonol, PAE）是中药牡丹根皮或徐长卿干燥根中提取的一种小分子酚类化合物，其熔点低、易挥发且极微溶于水，口服生物利用度低；此外丹皮酚稳定性较差，其制剂易于析晶。临床上丹皮酚内服常用于治疗心血管疾病，外用则主要制成软膏剂用于治疗皮肤炎症、湿疹等。现代研究表明，丹皮酚自身对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌等均有较强抑制作用。

甘草酸（Glycyrrhizic acid, GL）是中药甘草最重要的活性成分，由两分子葡萄糖醛酸和一分子甘草次酸组成。临床应用时，甘草酸口服可用于治疗肝损伤、慢性病毒性肝炎等，外用可治疗炎症等皮肤疾患。现代研究表明，甘草酸具有明确的抗菌、抗炎等药理作用。

药剂学上通常利用纳米载体、包合物、微囊、固体分散体等新型制剂技术，以改善难溶性药物的溶解度、或提高药物的稳定性。上述技术一般均需加入大量载体或辅料方能成型，或是涉及较为复杂的工艺方法、产率较低。

现有技术CN113545994A公开了一种用于化妆品领域的植物源复合抑菌剂及其应用，其包括以下原料及其质量分数：抑菌剂1-30％、协同增效剂0 .5-50％和溶剂20-98.5％；抑菌剂为肉桂醛、丹皮酚中的一种或两种混合物，所述协同增效剂为苯扎氯铵、厚朴酚、和厚朴酚、扁柏酚、甘草酸及其盐、柠檬酸及其盐等一种或一种以上的混合物。所述的植物源复合抑菌剂安全有效，具有抗菌杀菌、止痒、抗敏的功效，能够作为抗菌抗敏活性成分应用于护肤化妆品中，安全性好，对人体无毒副作用。但是，首先上述现有技术中对于甘草酸的作用仅为臆测，并没有针对甘草酸的技术效果进行任何验证或理论说明，说明书中仅给出了尼泊金甲酯、乙酰丙酸、石竹素作为协同增效剂的具体方案，并未给出丹皮酚与甘草酸具体组合的技术方案，其次上述现有技术中虽然将部分化学物质命名为协同增效剂，但没有任何证据证明上述协同增效剂能够与丹皮酚等抑菌剂产生协同作用，从其说明书第41-42段的描述可知，事实上在所述抑菌剂和所述协同增效剂之间仅仅产生了抑菌作用的叠加，并未产生协同作用。而且，上述现有技术中更没有给出制备固体分散体的技术启示。综上所述，上述现有技术既没有给出丹皮酚与甘草酸具体组合为固体分散体的技术方案，更没有给出丹皮酚与甘草酸组合具有协同作用的技术启示。

现有技术TW200633691A公开了一种增强抗生素的抗生活性的增强剂，所述增强剂可以是姜黄素、大黄素、甘草酸、厚朴酚、丹皮酚等，并具体给出了姜黄素作为哌拉西林增强剂的技术方案。但是，上述现有技术中并没有给出甘草酸与丹皮酚之间组合能够产生抗菌协同作用的技术启示。